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[成果] 1800120349 浙江
R735 应用技术 医院 公布年份:2017
成果简介:中国结直肠癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤第五位,其中发病率为376.3/10万人年,死亡率为191/10万人年。无论是早期筛查还是中晚期治疗,结直肠癌的个体化预防和精准化诊治已成共识。队列研究是流行病学基本的观察性研究方法之一,在揭示疾病病因、发病趋势、评价疗效、寻找预后指标等方面有独特优势。在精准医学和大数据时代,危害较大、发病机制复杂的恶性肿瘤大型人群队列及各种生物组学样本库的建立,已成为全球趋势,服务于肿瘤精准预防、诊断和治疗。国内尚缺乏大规模长周期的结直肠癌队列研究,该专病队列研究可为结直肠癌精准化防诊治和临床决策提供科技支撑。研究目标及内容:整合临床和人群队列,收集结直肠癌及其癌前病变全疾病谱生物样本库,构建与之匹配的包括流行病学、临床诊治以及结局随访等综合信息的数据体系,并搭建互联互通生物样品和大数据共享平台。围绕结直肠癌专病队列标准和规范制定、生物样本库和信息库建立、队列人群终点结局动态随访、队列资源共享使用等4个关键科学问题,主要开展以下研究:①依托早诊早治示范基地及城市社区早诊早治项目,开展高危人群筛查,采集人群生物标本及危险因素等基线信息,建立高发现场及城市社区结直肠癌及癌前病变人群队列;②以遗传家系为重点,基于家系诊断标准,收集家族史等基线信息及至少两代家系成员生物样本,建立结直肠癌遗传家系队列;③以早中期结直肠癌及进展期腺瘤为重点,基于分期标准及手术或内镜治疗规范,采集治疗前后生物标本及随访信息建立结直肠癌内镜及外科治疗临床队列;④以中晚期结直肠癌为研究重点,基于规范化综合治疗方案,依托现有的综合治疗协作平台,采集生物标本、临床诊疗及随访信息,建立结直肠癌规范化诊疗临床队列;⑤以晚期肝转移为研究重点,基于肝转移癌预后评价标准及诊疗规范,采集治疗前后生物标本及随访信息,建立结直肠癌肝转移诊疗临床队列。
[成果] 1500520061 江苏
R54 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:心血管病是引起人类死亡的第一大杀手,提高心血管病的防治水平是人类健康面临的重大课题。在心血管病的发病过程中,众多致病因素均可引起慢性炎症,炎症反应的程度和趋向决定了疾病的发生和发展。然而对于炎症反应自身受到怎样的调控仍不清楚。解决这一重要科学问题,不仅有助于揭示心血管疾病的发病规律,提髙防治水平,而且对于推进生命科学进步具有重大意义。该研究针对心血管病中的炎症反应开展研究,发现细胞膜受体和核转录调控是炎症调控网络的两个关键环节,能够调节巨噬细胞的极性分化、脂质积聚和细胞凋亡等多种活性,主导炎症反应的趋向,改变心血管疾病的进程。上述发现不仅解决了一个长期困惑的理论问题,即仅仅控制已知的危险因素(如降低血脂和/或降低血压)有时并不能有效减少心血管病的发生,还创新性地提供了若干通过影响炎症反应进而干预疾病进程的新靶标,并且成功地应用于临床实践。SR-A调控巨噬细胞活性的研究。该研究发现,A类清道夫受体(SR-A)能够阻止巨噬细胞向Ml型分化,具有强大的抗炎效应,能够减缓由缺血等引起的心肌损伤。SR-A与配体结合后可分别籍小凹蛋白和网格蛋白路径进入细胞,通过偶联不同的信号通路,司职相应的生物学功能。这一重要发现为调控巨噬细胞活性提供了新选择,从分子水平上解释了SR-A在疾病进程中的多重特性,为“微环境决定SR-A功能特性”的学说奠定了基础。血管壁细胞表观遗传调控的研究。该研究证明,平滑肌细胞和巨噬细胞中Ⅱ类转活因子(CIITA)针对不同的应激信号可形成特异的翻译后修饰谱,调控对靶基因的选择、与其它转录因子的结合、亚细胞的定位和蛋白质的稳定性,从而影响心血管病的进程。这一发现为设计新的PPAR-γ激动剂提供了重要思路,以防止在治疗2型糖尿病时可能出现加重心血管病的风险。炎症反应和氧化应激常常相伴而生,该研究发现,心血管病的氧化应激损伤可激活心肌素相关转录因子A(MRTF-A),促进血管内皮细胞ICAM1等多个粘附基因的转录激活,加重炎性损伤。MRTF-A可与NF-icB、SRF形成三元复合物,引起ICAM1启动子附近的组蛋白差异性修饰。因此,MRTF-A可能是细胞炎症反应和应激反应之间联系的桥梁。心血管病新靶点的应用研究。该研究发现,GRP78和随机多肽H11能特异性结合SR-A,阻止泡沫细胞形成。在此基础上,创制了GRP78及H11转基因小鼠,实现了在体条件下通过调控SR-A的活性来影响心血管病进程。甘氨酸可通过激活其受体,阻止心肌缺血性损伤。新研制的小分子化合物AS-1可直接抑制IL-lR/MyD88信号,缓解炎症反应,减轻心肌缺血-再灌注损伤,改善心功能。应用AAV载体,可在心脏特异性共表达缺氧诱导的VEGF和Angl,促进缺血心脏的血管新生和心肌细胞增殖,改善心脏功能。该项目共发表论文109篇。20篇主要SCI论文发表于CiK Res、PNAS、ATVB等国际权威学术期刊,累积影响因子超过100,被SCI收录论文引用282次,其中他引181次,2篇论文被Faculty 1000收录评价;8篇代表性论文SCI他引106次;获得国家发明专利1项;获得2014年度教育部自然科学一等奖。
[成果] 1600100436 江苏
R54 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:该项目属于心血管生理科学技术领域。高血压是严重危害人类健康的慢性病,发病率高,危害大,治疗效果不理想。交感神经系统过度激活在高血压病发生发展及并发症形成中起重要作用,抑制交感神经过度激活是防治高血压病的重要策略,迫切需要探明高血压的交感神经过度激活机制并发现干预交感神经过度激活的关键靶点。该项目组十年来一直致力于解决这一关键问题,在以下五个方面取得重大创新性突破进展:发现高血压的心交感传入反射(CSAR)过度增强在高血压发病中起重要作用,室旁核(PVN)是其关键性调控中枢核团,阻断过度增强的CSAR可有效降低交感神经活动和血压;揭示了高血压的CSAR和交感神经激活的主要神经与分子机制和干预靶点,发现PVN中血管紧张素-超氧阴离子在高血压发病中的重要作用,干预相关分子靶点具有较好的阻止交感神经激活和抗高血压效应;发现并命名脂肪传入反射(AAR),揭示了其对交感神经活动和血压的调控机制,发现增强的AAR在肥胖性高血压的交感神经激活和高血压形成中的重要作用、机制和关键靶点,阻断AAR的关键靶点可有效降低肥胖性高血压的血压和交感神经活动;自行设计和发明了芯片植入式闭环血压调控系统,能自动调控交感神经活动和血压,有效降低高血压动物的血压,可考虑用于顽固性高血压的治疗,有良好的应用前景,并获得发明专利;临床研究揭示了高血压患者与交感神经活动有关多种基因的基因型频率分布、多种降压药对高血压患者的降压作用与交感神经活动有关备检基因多态位点之间的联系和规律,有助于高血压高危人群的早期筛查和针对性预防,为临床抗高血压药物个体化合理用药奠定了基础。这些重大进展阐明了高血压的交感神经过度激活机制,发现了干预交感神经过度激活和高血压的关键靶点,干预这些关键靶点有较好的抗交感神经激活和抗高血压效应,不仅是基础理论上的重大进展和突破,还为防治高血压提供了有效干预靶点和新策略,具有良好的应用前景。交感活动相关基因的基因型频率分布以及相关基因多态位点与降压药的降压作用的临床研究可用于指导高血压高危人群的早期筛查、针对性预防和指导临床抗高血压药物的个体化合理用药,均具有很高的学术价值。该项目在国内外处于领先地位,发表相关论文71篇,其中SCI论文55篇(IF计215.36),被SCI论文引用738次(他引361次),20篇代表性论文被SCI论文引用371次(他引157次),多篇论文被高水平SCI论文引用(最高他引论文IF为21.936),F1000作为创新性发现推荐2篇,编辑部作为最有价值的优秀学术论文推荐2篇,编辑部专门发表编辑部文章介绍和推荐课题组的重要发现与意义2篇,Hypertension期刊作为高血压研究最新进展介绍1篇,AAR及其在高血压发病中的作用被人民卫生出版社最新出版的全国五年制生理学教材引用并列入补充阅读材料,获得江苏省优秀硕士研究生论文3篇,南京医科大学优秀硕士研究生论文5篇,获发明专利1件。
[成果] 1700320582 江苏
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2016
成果简介:2003年以来,该项目从易感基因遗传变异、蛋白和非编码RNA表达等多个角度,创新性的发现和鉴定肺癌等常见恶性肿瘤发生发展相关的生物标志物,积极开发肿瘤风险评估产品并推广应用,取得了系列创新性的研究成果。1.肿瘤易感基因发现与风险评估:开展了中国人群肺癌和胃癌等肿瘤全基因组关联研究,系统揭示了这些肿瘤发生的遗传学基础,填补了中国人群相关肿瘤全基因组遗传数据的空白,在国际上新发现20余个肿瘤易感基因:研究成果发表在Nat/Genet (影响因子IF=36.4, 4篇),Am J Hum Genet (IF=10.9, 2篇)和Hepatology (IF=11.1)等杂志,研究成果被国际权威数据库收录,并写入Lung Cancer and Personalized Medicine等国内外肿瘤学专著和教材,获国家发明专利授权3项,在肿瘤易感基因发现和风险精准评估方面处于国际领先水平。2.肿瘤关键蛋白与非编码RNA发现与分子分型:应用大样本临床肿瘤随访队列,揭示了CHIP等蛋白、miR-21等miRNA、以及H19等lncRNA在肿瘤分子分型和个体化诊疗方面具有重要的临床价值,并揭示其在肿瘤发生发展中的作用机制;研究成果发表在Gut (IF=10.7), Nucleic Acids Res (IF=9.1)和Oncogene (IF=8.5)等杂志,入选汤森路透ESI全球前1%高被引论文3篇。3.循环miRNA及遗传变异鉴定与肿瘤诊治:在国际上率先开展了循环miRNA预测肺癌疗效和生存的研究,获得一组稳定预测肺癌预后的循环miRNA(J Clin Oncol, IF=17.8);发现了多种肿瘤早期诊断循环miRNA标记谱,获国家发明专利授权6项;证实miRNA相关遗传变异可调控miRNA表达及功能,影响肿瘤发生和死亡风险(Ain J Respir Crit Care Med, IF=10.2);其中,J Clin Oncol一文已被SCI他引358次,32篇引文入选ESI高被引论文,体现了项目组在该研究领域的国际引领地位。4.生物标志物检测产品研发与推广应用:注重产学研结合,研发肿瘤相关生物标志检测技术,获国家发明专利授权10项,研发并推广应用“爱身谱®”和“圆梦谱®”等检测产品,完成样本检测10万余人次,近3年销售额1.07亿元;开发了一系列流行病学调查、临床信息采集和肿瘤标志物检测的数据管理系统和软件,获软件著作权11项,建立了5万余人自然人群队列和3万余例肿瘤患者生物样本库。共发表论文352篇,其中SCI收录论文248篇,累计IF为1205, LF>10为10篇,累计SCI他引4287次,6篇论文SCI他引100次以上,6篇论文入选ESI高被引论文;主编出版专著和教材10部;获省部级一等奖4项。研究成果已在200余家单位推广应用,显著提升中国肿瘤精准防治的研究水平及国际影响力,有力推动肿瘤学等学科的进步与发展,产生了重大社会和经济效益。
[成果] 1600100589 江苏
R730 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:该项目属于公共卫生与预防医学、临床医学(肿瘤学)转化研究。2003年以来,项目组在973、863等国家重大科研项目的支持下,致力于肿瘤精准防治研究,在遗传标志物和循环微小RNA(miRNA)两个方面取得突破性进展,系统揭示了中国肺癌和非贲门胃癌等肿瘤分子遗传学基础,在国际上填补了中国人群上述肿瘤全基因组遗传数据空白;在国际上率先提出并证实了miRNA遗传变异和循环miRNA可用于肺癌等肿瘤风险评估的科学假说。研究成果处于国际领先水平,已发表SCI收录论文81篇,总影响因子(IF)为481,IF>10为8篇;研究成果被国际学术界高度评价和广泛引用,SCI他引为2280次,5篇论文SCI他引100次以上,3篇入选汤森路透ESI全球前1%高被引论文,2篇被ESI评为领域代表性“研究前沿”论文,推动了肿瘤生物标志物研究和应用;获国家发明专利6件、软件著作权6项,建立5万余人自然人群队列和2万余例肿瘤患者生物样本库,并开展肿瘤风险评估,产生了良好的社会效益。肿瘤全基因组关联研究(GWAS):开展了中国人群肺癌、非贲门胃癌和肝癌GWAS,系统阐述了这些肿瘤的遗传学基础,在国际上填补了中国人群上述肿瘤全基因组水平遗传数据的空白,在国际上首次报道了20余个新发现的肿瘤风险区域;作为通讯作者单位,研究成果3篇发表在Nat Genet(IF>30),1篇Hepatology(IF=11.665)和1篇Am J Hum Genet(IF=10.603),并获得了国家发明专利授权2项,在肿瘤风险的精确评估方面为国际领先水平。miRNA相关遗传变异与肿瘤发生和死亡风险研究:在国际上率先提出并证实了miRNA相关遗传变异影响肿瘤发生发展的科学假说,发现miRNA序列遗传变异可调节miRNA与目标基因mRNA的结合效率(J Clin Invest 2008,IF=16.915),miRNA侧翼区及其生物合成相关基因遗传变异可调控miRNA的成熟表达(Am J Respir Crit Care Med 2011,IF=10.191),而这些miRNA相关遗传变异均影响肿瘤的发生和死亡风险;其中J Clin Invest一文已被SCI他引258次,入选ESI全球前1%高被引论文,是该领域代表性“研究前沿”论文之一,获国际同行高度评价,被Nat Rev Cancer称为是首个展示miRNA相关遗传变异与肿瘤死亡风险关系的研究,体现了研究成果的国际领先地位。循环miRNA与肿瘤早期诊断和预后预测研究:在国际上率先开展了循环miRNA预测肺癌疗效和生存的研究,获得一组稳定预测肺癌预后的循环miRNA生物标志物(J Clin Oncol 2010,IF=17.793),该论文被Nat Rev Cancer等杂志SCI他引310次,入选ESI全球前1%高被引论文,为2010年J Clin Oncol高被引论文之一,达到了国际领先水平。在该领域,该项目组还鉴定了肿瘤循环miRNA内参,筛选并验证了乳腺癌、胃癌等肿瘤早期诊断循环miRNA,获得国家发明专利授权4项,并进行转化应用。生物标志物检测技术研发与风险评估应用:开发了一系列人群资料和临床信息的数据管理系统和软件,获软件著作权6项,在江苏地区建立了5万余人社区人群和2万余例肿瘤患者生物样本库;构建并完善基因组学和循环miRNA检测平台,研发肿瘤相关生物标志物检测技术,获国家发明专利授权6项;应用上述平台和检测技术,开展多种肿瘤生物样本检测,取得了良好的社会效益。
[成果] 1600100480 江苏
R723 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:流行病学研究表明,儿童期肥胖尤其是中心型(内脏性肥胖),是成年期肥胖及代谢综合征的高危因素。因此,研究儿童期肥胖发生发展的病理生理机制,使成年期疾病在儿童早期得以预防和治疗。研究显示,脂肪组织是全身最大的内分泌器官,通过其内分泌因子参与脂肪细胞分化和脂质积聚。糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)不仅在功能上与胰岛素相互拮抗,而且促进脂肪细胞分化,脂质积聚,调节脂肪组织的分布和脂肪细胞因子分泌。11β羟类固醇脱氢酶I型(11β-hydroxysteroid dehydrogenate type 1,11βHSD1)是GC活化的关键酶,主要存在于脂肪组织和肝脏,具有激活GC,放大局部GC的作用。11βHSD1特异性过表达可导致中心型肥胖和代谢综合症的发生,抑制或阻断11βHSD1,则降低肥胖发生的危险。然而,既往研究主要限于动物模型和成人。婴儿期和青春期是脂肪组织发育的关键时期,使儿童期肥胖的病理生理不同于成人。自2004年起,该研究小组开始了肥胖系列研究,在国家自然科学基金资助下,以脂肪组织为研究主线,应用分子生物学方法,系统的研究人类不同阶段皮下和网膜脂肪组织11βHSD1等脂肪细胞因子mRNA表达模式;通过体外脂肪组织的培养,验证糖皮质激素和性激素对11βHSD1部位特异性的调控作用,以及对脂肪细胞的分化、脂质积聚和细胞因子分泌的影响;进一步,利用动物模型,动态观察了早期过度营养以及断乳后不同膳食脂肪酸对大鼠组织局部GC代谢酶发育的影响以及与成年期健康的关系。结果显示:(1)人类脂肪组织基因表达具有明显部位特异性和年龄特征,儿童皮下脂肪组织中11βHSD1表达水平与BMI密切相关,内脏脂肪组织11βHSD1表达则随年龄而升高,并与瘦素(leptin)水平正相关,与胰岛素敏感因子脂联素(adiponectin)表达负相关,提示与胰岛素抵抗形成相关的危险因子始于儿童时期。(2)糖皮质激素和性激素特异性上调内脏脂肪组织11βHSD1,促进脂肪细胞分化和脂质积聚,青春期是内脏脂肪组织发育的敏感阶段。(3)哺乳期营养过度可致青春期内脏脂肪组织11βHSD1酶活性持续增加,并增加对高脂膳食诱导的肥胖和代谢综合征的危险。而断乳后ω3不饱和脂肪酸膳食干预,可以恢复GC代谢平衡,改善临床结局。提示以11βHSD1为靶标,早期补充ω3 PUFA膳食可能成为早期营养程序化干预的新途径。在该研究领域,课题组共发表论文17篇,其中SCI论文8篇,中华1篇,中文核心8篇。累计影响因子31.419分,发表论文被J Clin Endocrinol Metab,Obes Rev,J Invest Dermato,Chem Biol等著名SCI杂志引用63次,中文杂志引用45次,研究生论文引用24次,其中单篇最高被引用31次。在美国内分泌学会网站刊登专题述评(www.endo-society.org Endocrine News 2010.5),称赞为肥胖战争中的新靶标,得到国内外同行的广泛关注和高度评价。研究结果获得宋庆龄儿科医学奖1项,江苏省医学新技术引进一等奖2项。同时成功举办相关内容的国家级继续教育项目4次,并将研究结果应用于儿童肥胖临床。
[成果] 1600100096 江苏
R739.6 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:鼻咽癌是来源于鼻咽上皮的高度恶性肿瘤,肿瘤进展极易侵犯颅底等重要结构,并较早发生颈部淋巴结转移和远处转移。鼻咽癌表现为种族和地区分布的特点,是中国十大高发恶性肿瘤之一,其发病率为20/100,000,已引发严重健康问题。鼻咽癌是由Epstein-Barr病毒(EBV)的潜伏感染、环境因素和宿主的基因遗传因素共同参与的多步骤交互作用而逐步形成的复杂性疾病。所有的鼻咽癌细胞都含有EBV基因组,并表达EBNA1,EBER1,EBER2,和LMP1,LMP2A,LMP2B,这使得这些病毒蛋白成为理想的肿瘤标志物,其中LMP1,LMP1)在鼻咽上皮细胞的转化和癌变过程中的作用倍受关注,是公认的病毒癌基因。它以其独特的蛋白分子结构参与鼻咽癌发生和发展的全过程。还没有一种能够具有靶向作用的人源抗鼻咽癌LMP1胞外区抗体。项目组通过建立潜伏膜蛋白1(LMP1)胞外区-GST融合蛋白作为抗原,以噬菌体抗体展示技术,利用细胞与抗原固相筛选相结合的方法进行筛选人源噬菌体抗体库(Fab抗体库)。多轮筛选后经噬菌体酶联免疫吸附反应(phage enzyme linked immunosorbent assay,phage ELISA)进行阳性克隆鉴定。筛选出人源抗LMP1胞外区抗体Fab(命名为HLEAFab)。原核表达HLEAFab抗体,表达蛋白产物使用Protein L亲和层析柱纯化;纯化产物经ELISA、流式细胞技术以及免疫荧光技术进行鉴定。进一步通过体外实验显示该抗体与鼻咽癌细胞HNE2-LMP1胞外区特异性结合特性和靶向功能。在此基础上,靶向鼻咽癌细胞LMP1胞外区人源抗体Fab结合丝裂霉素C制备免疫毒素HLEAFab-丝裂霉素C(HLEAFab-MMC)。MTT法检测HLEAFab-MMC对人鼻咽癌细胞系HNE2-LMP1生长的抑制作用;流式细胞术检测HLEAFab-MMC对鼻咽癌细胞HNE2-LMP1细胞凋亡和细胞周期的影响。观察靶向鼻咽癌细胞LMP1胞外区人源抗体Fab-MMC免疫毒素体内抑瘤效应。
[成果] 1600100092 江苏
R711 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:发育和生殖健康问题是中国中长期科学研究计划的重要目标之一,其中排卵障碍,包括多囊卵巢综合症(PCOS)和卵巢早衰(POF),伴发的不孕不育、糖尿病、心血管疾病等系列重大健康事件,是近年来生殖健康领域的重点和难点问题。该项目在26项国家、省部重大、重点课题支持下,历时18年,在排卵障碍关键机制、临床诊治规范、新策略的应用、子代安全性和一级预防领域取得了一系列重要成果,为显著提高中国该省排卵障碍妇女的生殖健康水平、出生人口质量提供了理论和实践基础。标志性成果如下:①系统的排卵障碍关键机制的理论:在国际上首次构建了与排卵发生、排卵障碍系列基因与蛋白质数据库,并被国际最为著名的蛋白质组数据库WORLD-2DPAGE和BioMed Central收录和链接,阐明其中的NR4A1、SET、HSP、VNTR、脂联素、PRDX4等因子是排卵障碍新的重要调控机制,下丘脑Kisspeptin信号通路是胎源性PCOS中枢关键的分子枢纽,率先研制了抗FSH-bbeta;“A”表位的全人源单克隆抗体获国家发明专利,为排卵障碍临床防治提供了的理论依据;②全国排卵障碍诊治规范和临床治疗新技术应用:参与制定卫生部PCOS和不孕不育症的诊断标准,创新性地首建了不孕不育规范化诊治系统网络系统,在国内推广“不孕不育症的规范化诊治和病因筛查路径”,获得了16万例不孕不育初筛病例,其中排卵障碍约5万例,在20个省市推广应用,为国家卫生政策提供了重要的基线数据;主编出版国内第一部PCOS专著。国际首创排卵障碍一整套辅助生殖技术温和刺激和优化的微刺激及自然周期临床治疗新技术,治疗共6000余个病例,临床妊娠率列于国际先进水平,成果应用于包括北医三院等20余家规模较大的生殖中心。创新性地为POF患者建立了冷冻卵子分享捐赠方案及卵子库,治疗共206余个病例,临床妊娠率40%,解决了国内卵子捐赠难题。③主持了国内排卵障碍患者子代安全的调查和评估在国际首次采用高通量平行测序的技术分析了排卵障碍患者早期胚胎的分化规律,发现各细胞阶段的关键分析标记,成果发表于国际顶尖杂志“Nature”。在国内主持开展了排卵障碍患者子代健康状况队列研究,采集关键数据和生物样本,为评估子代安全性提供重要依据。④国内率先提出排卵障碍一级预防策略构建了超过7个代表国内最高水平的环境内分泌干扰物(EEDs)研究平台,首次论证了人体内暴露的EEDs可造成性激素紊乱和排卵异常。提供了环境材料对女性生殖的潜在影响的证据,为排卵障碍的一级预防提出警示。经查新:①在排卵障碍机制中NR4A1、SET等因子均为原创性研究;②对卵巢功能减退患者微刺激及自然周期刺激方案应用为国际首创;③冷冻卵子分享捐赠方案为国际首次提出,国际生殖权威专业杂志Reproductive BioMedicine Online评价为“中国的卵子捐赠之路”。该成果发表论文66篇,其中SCI论文43篇,总IF168.76,最高IF42.351,被引785次;主编和参编专著11部;国家发明专利3项;国家著作软件1项;主办国际学术会议2次,国际大会报告51余次;举办学术会议和学习班22次,成果在全国5家生殖中心,20省市进行推广。
[成果] 1500020406 江苏
R54 应用技术 医院 公布年份:2014
成果简介:心血管病是严重威胁人类健康的重大疾病,根据WHO预测,今后20年内它依然是引起死亡的头号杀手。这种情况的出现与其复杂的发病机制密切相关。已经知道,由血管病变引起的心肌缺血性损伤、心室重构和心力衰竭是心血管病最终导致患者劳动力丧失甚至死亡的主要病理改变,其中慢性炎症的作用影响巨大。该课题在国家自然科学基金重点项目和国家“973”课题等项目经费支持下,分别从细胞模式受体反应和核转录因子调控两个方面针对心血管疾病中慢性炎症的网络调控开展研究,取得突破性进展,发现了新的干预靶标,并将部分研究成果成功应用于临床实践。本系列研究在2004年至2011年期间共发表论文104篇,其中SCI收录55篇;发表论文被累计引用1097次,他引863次;20篇代表性SCI论文被引211次,他引136次,2篇论文被Faculty 1000收录评价;获得国家发明专利1项。具体的创新性成果为:心血管疾病中的炎症调控网络与干预新靶点发现。SR-A在心肌缺血性损伤中的作用及其意义1、发现SR-A能够阻止巨噬细胞向M1型分化,具有强大的抗炎效应,是拮抗心血管疾病的重要靶标。2、深入阐明SR-A介导巨噬细胞极化反应的分子机制,首次证明细胞膜上小凹蛋白路径和JNK/P38信号是SR-A代谢途径的重要组成部分。3、揭示SR-A胞浆域中双亮氨酸结构是引导SR-A内移进入细胞内的关键信号基序。TLRs/IL-1R/MyD88在干预心室重构和心力衰竭中的新靶点作用1、发现纤维蛋白原是一种内源性配体,能激活细胞TLR4/MyD88/NF-κB信号,促进心肌细胞肥大。2、率先发现MyD88依赖性信号通路中的调节蛋白Tollip能够负性调控心肌细胞肥大。3、明确中枢Ang II和AT1受体参与了肾性高血压大鼠心交感传入反射和交感神经的激活。雌激素可以通过抑制NF-κB信号通路,抑制Ang II诱导的心脏成纤维细胞增殖和分化,改善心脏舒缩功能障碍。血管细胞中CIITA及MRTF-A的转录调控是阻止动脉粥样硬化形成的关键环节1、发现CIITA在血管壁细胞中存在差异表达和特异的调控机制。2、首次报道HDAC2能够调控血管平滑肌细胞中CIITA乙酰化水平,影响动脉粥样硬化斑块发生和发展。3、发现SIRT1能够改变巨噬细胞中CIITA乙酰化水平,对炎症反应产生重要影响。4、首次提出MRTF-A能够调控oxLDL诱导的血管内皮细胞损伤反应,改变动脉粥样硬化斑块的形成。心血管病新靶点的特性分析及其应用:1、发现GRP78是SR-A胞浆域的内源性结合蛋白,可以负性调控SR-A内吞,阻止泡沫细胞形成。从噬菌体肽库中筛选到随机多肽H11,可特异性抑制SR-A表达和内吞。构建成功的H11转基因小鼠,为深入开展应用研究提供了崭新工具。2、首次发现甘氨酸对细胞缺氧的保护作用依赖于甘氨酸受体和AKT、MAPK信号通路,可减少心肌细胞凋亡,防止心肌缺血性损伤,具有较好的临床应用前景。3、针对MyD88在炎症反应中的作用,发现并合成了一种小分子化合物TIR-BB-Loop Mimics(AS-1),证实其具有防治心室重构、急性缺血性心脏病和心力衰竭的作用,获得国家授权发明专利。4、证明EPO的衍生物-CEPO具有抗急性心肌缺血-再灌注损伤的作用,其保护作用与EPO相当。
[成果] 1600100520 江苏
R749 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:该项目系生物技术与医药研究领域,是南京医科大学江苏省神经退行性疾病重点实验室所承担的科技部“重大新药创制”科技重大专项课题“防治神经退行性疾病、自身免疫性疾病及恶性肿瘤新药的临床前药效学评价技术平台”(2009ZX09303、2012ZX09304-001)等基金和项目的重要组成部分。自2006年以来,课题组利用阿尔兹海默病(AD)和脑缺血动物模型、基因修饰模式动物和多种神经药理、分子生物学技术,对神经退行性变性的神经保护靶标和分子机制开展深入、系统的研究,取得了以下原创性发现和成果:发现长期大剂量给予D-半乳糖(D-gal)和卵巢摘除在致脑氧化应激和认知功能损害中具有协同作用,导致类似阿尔兹海默病(AD)样病理变化,为探索雌激素及其衍生物防治AD提供了新型的动物模型。揭示星形胶质细胞(AS)抗氧化应激功能障碍在D-gal注射或细胞周期调控蛋白Bmi-1基因缺失所致脑退行性变性进程中发挥关键作用。发现水通道蛋白-4调控AS抗氧化和摄取Aβ功能,进而延缓模型动物AD样病理生理进程,从而为神经退行性变性治疗提供了新思路。揭示了脑缺血损伤后,酪氨酸激酶激活通过调控激酶和磷酸酶信号交叉调控ERK/CREB介导的海马神经元再生信号机制,从而为促进缺血后神经发生及功能恢复,提供了分子靶标。上述研究成果系统的阐明了星形胶质细胞抗氧化应激等功能可塑性和神经元酪氨酸磷酸化/脱磷酸化信号通路促进神经再生作为治疗神经退行变性有效靶标的药理机制,为临床治疗老年性痴呆和脑中风等神经系统疾患提供了新思路。该项目20篇代表性SCI论文发表在International Journal of Neuropsychopharmacology(IF:5.641)、Experimental Neurology、Molecular and Cellular Neuroscience、Neuroscience等国际神经科学核心期刊上,累计影响因子为57.551。主要发现和结论被Nature(IF:42.351)、Nature Reviews Neuroscience、Nature Cell Biology、Physiological Review、Nature Review Neurology、Science Translational Medicine、Journal of Neuroscience等顶级和重要SCI期刊广泛引证和评述,总他引次数为328次;其中SCI他引280次。
[成果] 1600400006 江苏
R65 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:先天性室间隔缺损性心脏病(Ventricular Sep-tal Defect,VSD)是儿童健康的第一杀手,也是成人最严重的心脏病之一。外科开胸修补是治疗该病的传统方法,但需要体外循环,手术创伤大,心脏切口疤痕易导致顽固性心律失常等术后缺陷。微创治疗VSD技术的出现提供了一种新的治疗手段,但由于存在适应症窄、残余分流发生率高、并发症高、植入器械的生物相容性待优化等问题,严重制约该技术的临床应用。该项目从2001年起,在国际上首次发明了微创治疗VSD的对称型双盘封堵器系统及生物陶瓷封堵器,并创建了该器械相应的临床操作规范,实现了VSD微创治疗技术在临床上的广泛应用。主要发明点如下:1.发明了镍钛合金丝编织的“工”字型对称型双盘室间隔封堵器以及相应的输送系统,攻克了微创关闭VSD中的技术难点。恰当的封堵器腰部径向张力和双盘前后夹力,减少了对缺损口周围组织的损伤:小弯曲半径、壁薄的可调输送系统,减少了手术过程中对心脏的损伤;双盘的左盘可以完整关闭整个膜部瘤,各种病人均适合介入治疗,而且残余分流少。应用该新器械和技术具有效率高(1小时内完成手术)、手术成功率高(95%)、残余分流率低(1%)、严重并发症传导阻滞发生率低(1.5%)等优点。2.针对镍钛合金封堵器植入心脏后镍离子渗出到心肌或者血液中可能发生的细胞毒性问题,发明了镍钛合金表面生物陶瓷镀膜,使渗出镍离子浓度下降50%,耐腐蚀度提高20倍,大大优于国际规定的安全标准,提高了病人终身携带该器械的安全性。3.提出VSD介入治疗的危险分层依据,创建了微创治疗VSD的临床操作规范,包括适应症选择、手术操作流程以及并发症预防等。该规范的使用使术后严重并发症的发生率由1.5%下降至0.05%。欧洲先天性心脏病学会前主席Shakeel A Qu-reshi教授(英国)的评价:“该器械和临床规范是VSD治疗重要的里程碑”:世界著名心脏病专家、CSI主席、Horst Sievert教授(德国)认为:“对称型封堵器的发明是全球范围内介入治疗VSD技术的重大进步”。《Catheter Cardiovasc Interv》杂志主编Hijazi Z.M.教授(美国)评价说:“该研究成果是新器械微创治疗VSD的基石”。该项目获美国发明专利2项,欧盟发明专利1项,中国发明专利6项;美国器械证书2个,欧盟CE证书1个,中国器械证书3个,其他国家器械证书19个。临床操作规范应邀在德国、俄罗斯、巴西等8个国家和地区多次进行手术演示,并三次卫星转播到德国、巴西和香港的国际会议进行手术示范。发明的器械系统已在南京医科大学第一附属医院、复旦大学附属上海中山医院等150余家地区医学中心的8万例病人中应用,并出口18个国家和地区的50家医院,在2万例病人中应用。该发明为先天性室间隔缺损的治疗提供了一种简便、快速、微创、有效的全新治疗方法,确立了中国在室间隔缺损微创治疗领域的国际领先地位。该项目获2013年度教育部科技进步奖一等奖。
[成果] 1600100090 江苏
R44 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:肥胖及其相关并发症已给社会带来了沉重的负担,但其中的分子机制并不明确,该项目在“国家自然科学基金项目”等课题资助下,历时9年围绕S100A16生物学功能进行了一系列研究,并说明其作为分子标志在相关疾病中的应用价值。首次在国内外揭示S100A16基因的部分生物学功能:(1) S100A16在肥胖中的作用研究。S100A16促进脂肪细胞分化过程中脂滴形成及细胞增生;明显上调aP2、Adiponectin等的表达,在分化后期抑制葡萄糖摄取。S100A16蛋白在饮食诱导的肥胖鼠及ob/ob鼠脂肪组织中明显高表达。采用高脂饮食喂养S100A16脂肪组织特异性高表达及特异性敲除小鼠,诱导肥胖模型,研究发现S100A16可与P53等细胞因子相互作用,激活IP3K/Akt通路,降低胰岛素敏感性,影响葡萄糖摄取;饮食中钙离子通过影响S100A16蛋白在细胞中的分布进而调控脂质聚集调节体重;雌激素通过抑制S100A16表达进而抑制脂质合成;S100A16蛋白促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化,S100A16促进脂肪聚集抑制成骨;S100A16脂肪组织特异性高表达小鼠免受食源性高脂血症,S100A16脂肪组织特异性敲除小鼠免受食源性脂肪组织胰岛素抵抗。(2) S100A16在前列腺癌、乳腺癌中的应用研究。S100A16在前列腺癌及乳腺癌组织中的表达明显高于相应的癌旁组织及正常对照组织,在前列腺癌细胞系DU-145等及人乳腺癌细胞MCF-7中的表达明显增加。S100A16蛋白通过AKT和ERK通路促进前列腺癌侵袭转移;S100A16蛋白通过Notch1/ZEB1、ZEB2/EMT通路促进乳腺癌侵袭转移。(3) S100A16在肺表面活性物质形成中的作用研究。S100A16KO-/-新生小鼠肺存在着广泛的肺不张及肺充血,肺泡空间明显减少,肺间质增厚,形成典型的肺透明膜。电镜观察发现S100A16KO-/-小鼠肺组织发育不成熟,肺组织的立方形Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECII)内的板层小体结构紊乱,细胞表面突起的微绒毛稀少,肺表面活性物质分泌减少。进一步研究发现S100A16基因全身敲除纯合子小鼠(S100A16KO-/-)肺组织中SP-B和SP-C的蛋白水平明显降低甚至缺失,同时其mRNA表达明显降低,伴有转录因子FoxA2和CEBP/α的表达降低。提示S100A16与肺泡表面活性物质形成有关。引领这一方向的研究:在Pubmed中以S100A16为关键词,只能检索到17篇文献,其中关于S100A16的功能研究只有6篇,而其中5篇为该项目组发表,项目组在国内外会议上做学术交流10余次,与美国匹茨堡医学中心、霍普金斯大学肿瘤中心就该研究成果进行多次交流,为促进国内外相关领域的发展起到了重要作用,该研究培养省“333人才”1名,“六大高峰人才”1名,南京市紫金人才1名,江苏省医学专家1名,培养博士研究生2名,硕士研究生8名,获得南京医科大学优秀硕士论文2篇,获得发明专利2项,获得南京市科技进步奖一项。拓展了临床应用。近几年将相关研究成果成功应用于临床,在多家医院进行肥胖糖尿病、前列腺癌及乳腺癌、新生儿呼吸窘迫患者的S100A16血清表达检测,为上述疾病诊治评估提供了新的检测标志,取得了良好的社会效益与经济效益。该项目在国内外首次成功构建S100A16基因鼠,并揭示其部分生物学功能。科技查新报告也证实该项目的研究内容,国内外未见相同的文献报道,关于S100A16的功能研究具有源头创新性。
[成果] 1500520501 重庆
R730 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:胃癌发病率和死亡率居中国恶性肿瘤前三位,机制不清、早诊率低、早期防治不足。该项目依托国家重点学科、省部级重点实验室协作研究,历时16年,从基因层面解析胃黏膜癌变机制,创建并推广胃癌早期诊防治新技术,促进了中国胃癌诊治水平提升。主要创新:1.阐释幽门螺杆菌(Hp)致胃黏膜癌变机制。发现Hp引起胃黏膜上皮细胞线粒体微卫星DNA不稳和核基因组不稳;提出Hp致胃黏膜癌变涉及染色体不稳和微卫星不稳途径;发现Hp导致黏蛋白表达和端粒酶活性异常,分泌型黏蛋白3(MUC3)具有膜蛋白性质,在国际上首次阐明了其膜型衍生机制,改变了对其属性的传统认识,为胃癌分子分型奠定基础。研究成果为Cancer cell、J Clinical Oncology和Gastroenterology他引和述评,被国际权威专著Cancer Medicine (第6版)收载。2.提出胃癌预警和早诊新靶标,为胃黏膜癌变预防提供新的实验证据。通过对中国人群胃癌相关基因多态性检测,筛选出IGFBP3、TGFB1、TGFBR2、MTHFD、G80A等易感基因;设计构建了基于端粒酶催化亚单位hTERT启动子的胃癌靶向分子探针,建立靶向分子影像诊断系统和疗效可视化评估系统,为胃癌早期定性诊断和无创实时监测系统的建立提供了新手段。证实维甲酸、亚硒酸钠和丁酸钠对Hp所致胃黏膜癌变有逆转作用,塞来昔布能有效抑制Hp诱导的胃黏膜上皮细胞增殖,降低胃癌及癌前病变的发生率。3.拓展胃癌生物治疗,为胃癌的个体化治疗开辟新路。构建了基于端粒酶和肝素酶抗原表位的多抗原肽疫苗,对胃癌细胞杀伤效应强;发现和克隆JWA基因,并证实是预测胃癌患者术后生存、怕类化疗药物疗效和耐药的重要生物学标志物:发现miR-181b, miR-497在内的多条miRNA通过靶向肿瘤凋亡通路的相关蛋白抑制肿瘤细胞凋亡,参与了胃癌的发生、发展及多药耐药机制的调节,被Nature Communications和Nature Reviews做为亮点评述。4.基于上述成果,率先开展多中心早期胃癌及癌前病变内镜下黏膜剥离术CESD)治疗研究,完成3668例ESD手术,病变切除率达99%,术后复发率低于1%,取得与外手术相同疗效,且损伤小、费用低,推动了中国早期胃癌及癌前病变内镜治疗的普及和发展。该项目发表论文366篇,他引3441次,Gut,Cancer Res等SCI期刊收录103篇,IF335.899,被Nature Reviews、Cancer Cell等SCI期刊他引和述评1303次。主编专著10部。获省部级一等奖2项,二等奖8项。获国家发明专利3项。培养研究生149名,全国优博论文1篇,省部级优博论文13篇、优硕论文6篇。培养国内外进修生752名,举办国家继续教育学习班12期,国际学术会议4次,全国学术会议12次,参与制订中国“胃黏膜癌前疾病诊治共识”,并作为主要执笔人参与“恶性肿瘤治疗专家共识”的制订。成果在全国100余家单位推广
[成果] 1600100456 江苏
R735 应用技术 医院 公布年份:2015
成果简介:世界范围内,消化道肿瘤的发病率和死亡率均较高。随着中国人民生活方式和居住环境的改变,消化道肿瘤的发病率一直处于上升趋势,严重威胁着中国居民的生命健康。消化道肿瘤的发生发展是环境因素、遗传因素及表观遗传共同作用的结果,然而其确切的机制尚不完全清楚。因此,该项目在过去五年中,针对常见的消化道肿瘤(胃癌、食管癌和结直肠癌),在多项国家自然科学基金及江苏省自然科学基金等资助下,从遗传易感性、早期检查及临床个体化治疗三方面,系统探讨了消化道肿瘤的病因学机制,为肿瘤的个体化防治提供了相应的标志物。该项目研究水平保持与国际同步,取得了多项创新性成果。该项目运用流行病学方法和分子生物学技术,从人群、细胞和动物等层面,结合遗传学和表观遗传学探讨了消化道肿瘤发生发展的分子机制,为消化道肿瘤的防治提供了理论依据和临床实践应用。该项目主要的发现点和创新性如下:基于大样本的临床样本,通过简单、快速、有效的方法筛选出与消化道肿瘤发病和预后相关的候选基因,涉及多个分子和生物学通路,如SOD、FAS/FASL、APE1、PSCA等;揭示了DNA甲基化关键酶和miRNA基因与消化道肿瘤临床结局的关系,提出DNMT1和DNMT3家族为消化道肿瘤的独立预后因素,并发现miRNA-223和miRNA-196a2影响胃癌的生物学机制,为临床个体化治疗提供依据;在消化道肿瘤临床治疗上,首次阐述了COX2启动腺病毒靶向治疗结直肠癌的基因治疗效应,分析了阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂药物抑制化疗副反应的作用,提高了临床治疗疗效。以上研究大多数为国内或国际上首次报道,其研究成果深入揭示了消化道肿瘤的发病机制,评价了消化道肿瘤的临床治疗效果,同时提供了大量的生物标志物用于肿瘤的个体化预防和治疗。截至2013年1月,该项目完成的成果共发表SCI论文81篇(见附件81篇SCI论文目录),其中代表性SCI论文20篇。20篇代表性论著的总影响因子为65.27,单篇最高5.750,影响因子>3.0以上有10篇,SCI累计他引226次(其中单篇最高他引30次),受到了国内外同行的高度关注和认可,产生了积极重要的影响。
[成果] 1500210041 北京
R57 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2015
成果简介:该成果属于基础生物医学研究领域。人群中不同个体感染HBV(乙型肝炎病毒)后能发生多样化的临床转归,包括感染后的“慢性化”、病程进展“重症化”和“恶性化(肝癌发生)”等,除病毒和环境因素外,机体遗传因素(易感基因)在上述临床转归中也起重要作用。该成果发现了HBV相关肝病的遗传病因,主要创新点包括:1.开发了1种新的遗传分析软件,基于java的大规模分析遗传学数据的软件LDA;研制了2种新的基因多态性分型方法——焚光能量共振转移法和核酸质谱法,新方法操作更简便、灵敏度更高。2.对候选易感基因区域进行了大规模重测序,鉴定了1300多个新的遗传标记,解析了120多个基因的连锁不平衡模式。为易感基因的物理定位提供了大量中国人群特异的遗传标记位点;为易感基因的物理定位提供了LD遗传图谱;有助于易感基因生物学功能的阐释。3.采用遗传关联研究策略,通过大规模乙型肝炎和肝癌临床样本的病例-对照研究,相继发现与HBV感染慢性化相关的易感基因ESR1和APOBEC3B等。4.发现了与乙型肝炎病程重症化相关的易感基因——趋化因子CXCL10;发现一系列与肝病恶性化相关的易感基因或区域:ESR1、IL12A、CYP1A2、miR34b/c、1p36.22等。该成果在NatureGenetics、Gastroenterology和Hepatology等杂志发表SCI论文22篇,总影响因子183.4,单篇最高36.4;SCI他引494次,单篇最高他引94次。肝病易感基因的发现是疾病遗传病因学领域的重要突破,为肝病新的防诊治措施的研发奠定了基因和机理基础。
[成果] 1400521028 江苏
R733 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:项目负责人已完成项目计划书中5个主要研究内容1.组蛋白去甲基化酶RBP2在急性髓系白血病细胞分化中是否调控c-Myc靶基因的表达;2.RBP2是否通过组蛋白去三甲基化作用调控靶基因表达;3.RBP2是否通过结合到靶基因启动子区域发挥其去三甲基化作用;4.RBP2是如何结合到启动子特定位点发挥作用及Myc/Mad/Max转录因子在RBP2结合到启动子区域中扮演的角色;5.根据国际上这方面的最新研究进展,组蛋白甲基化酶MLL是对组蛋白去甲基化酶RBP2研究有重要意义的补充和拓展和拟解决的3个关键科学问题(1.髓系白血病细胞分化过程中,RBP2是否通过其H3-K4m<'3>的去甲基化作用调控c-Myc靶基因的表达;2.RBP2是否通过结合在c-Myc靶基因启动子特定区域发挥其去甲基化作用来调控基因表达;3.RBP2是否通过转录因子Mad1被“招募”到其靶基因启动子区域来调控基因表达)。该项目已完成预期研究结果,通过研究证实了提出的科学假说。项目负责人以通讯作者/第一作者发表SCI检索或国内核心期刊学术论文共10篇,其中SCI论文2篇(通讯作者和共同第一作者各1篇),国内核心期刊论文8篇(均为通讯作者),其中4篇已发表,3篇接收,综述1篇。研究论文全国学术年会大会发言2篇、书面交流4篇;省学术年会大会发言1篇、书面交流1篇。其余待发表数据正在整理和撰写中(SCI和国内核心期刊论文预期2篇)。项目负责人在完成既定研究内容的基础上,针对研究中发现的科学现象和国际上最新研究动向进行了拓展性研究,并在该项目采用的ChIP技术基础上进一步采用最新的ChIP-seq技术,高效地在全基因组范围内检测与组蛋白去甲基化酶RBP2相互作用的DNA区段,为下一步更深层次的研究提供了有价值的数据平台。
[成果] 1400520700 江苏
R68 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:为了明确甲状旁腺素相关肽(PTHrP)核定位序列(NLS)和C-末端在抗衰老中的作用,利用基因工程方法,在小鼠PTHrP第84位氨基酸序列后插入终止密码TGA,建立只表达PTHrP1-84,而缺乏PTHrPNLS和C-末端的PTHrP“knock-in”(PTHrPKI)小鼠模型。PTHrPKI小鼠表现为严重生长阻滞,成熟前衰老,多器官细胞增殖降低和凋亡增加,Bmi1表达下调及核转位减少。Bmi1-/-小鼠也表现为生长阻滞和成熟前衰老表型。通过对Bmi1-/-小鼠的骨骼表型分析发现Bmi1缺失引起软骨细胞增殖降低、凋亡增加而致骨骼生长阻滞;同时引起骨髓间充质干细胞(BM-MSC)自我更新及向成骨分化能力降低,向脂肪细胞形成能力增加,而致成熟前骨质疏松。基因芯片检测发现PTHrPKI小鼠p27基因表达水平上调8.3倍。在PTHrPKI小鼠敲除p27基因使PTHrPKI小鼠生存期延长、体重增加、骨骼生长改善,骨形成明显增加;Bmi1蛋白表达水平上调,而p16和p53蛋白表达水平明显下调。虽然p27在Bmi1-/-小鼠骨组织中表达明显上调,但在Bmi1-/-小鼠敲除p27基因未延长Bmi1-/-小鼠的生存期,也未矫正Bmi1-/-小鼠的生长阻滞及成熟前骨质疏松表型。基因芯片分析发现p27-/-小鼠骨组织Shh信号通路分子表达水平明显上调。Shh-N明显促进野生型小鼠BM-MSC增殖,但未促进Bmi1缺失小鼠BM-MSC增殖,而Shh受体拮抗剂明显抑制p27-/-来源BM-MSC的增殖。说明敲除p27基因激活Shh通路被Bmi1缺失所阻断。利用基因重组方法成功制备得到小鼠PTHrP87-139,证明基因重组的PTHrP87-139或合成的带FITC标记的PTHrP87-139处理BM-MSCs,能够进入细胞核,刺激其增殖,抑制其凋亡,上调Runx2和Bmi1表达水平,下调p16、p21和p27表达水平。外源性PTHrP87-139使PTHrPKI小鼠体重增加、寿命延长、细胞增殖明显增加、衰老细胞明显减少、骨骼生长和成骨细胞骨形成明显增加、Bmi1基因和蛋白水平表达上调,而p16、p21、p27基因和蛋白表达水平明显下调。
[成果] 1400520159 江苏
Q78 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:真核生物基因组中存在大量的调控元件,借助染色质高级结构动态变化,远距离地调节和协调不同靶基因的转录活性。染色质高级结构如何影响远程调控元件与靶基因启动子的相互作用,是探讨表观遗传信息建立和维持的重要环节。在前期工作中课题组系统研究了位于BCL2基因3'-UTR的mbr序列与基因转录的关系,证实mbr是一个正向远程调控元件,依赖于核基质附着蛋白SATB1介导的染色质环结构增强BCL2基因的转录活性。该项目旨在前期研究的基础上,分析mbr远程调控元件对BCL2基因启动子的表观遗传调控作用及机制,探讨染色质高级结构与基因表观遗传信息之间的关系。课题组通过质谱、ChIP、3C等一系列方法,分离鉴定mbr元件上SATB1蛋白复合物中的重要组分,并进一步分析确定其与BCL2基因启动子组蛋白乙酰化、转录因子进入、RNA聚合酶II结合量、启动子活性、染色质环结构之间的动态关系及功能意义,证实mbr元件能够通过SATB1招募组蛋白乙酰化酶p300和转录因子C/EBPb,形成mbr/SATB1蛋白复合物,并通过染色质环的介导与BCL2基因启动子相互作用,促进启动子组蛋白乙酰化,增强转录因子CREB及RNA聚合酶II与启动子DNA序列的结合,实现对BCL2基因的转录增强作用;mbr/SATB1蛋白复合物与启动子的相互作用是调节BCL2基因对细胞凋亡信号反应的必要前提。在此基础上课题组还初步分析了BCL2基因家族不同成员与mbr元件的相互作用,发现mbr元件能够与位于BCL2基因下游3.4Mb的NOXA基因相互作用,提示mbr在协调BCL2基因家族成员转录活性中发挥重要作用。该项目的研究结果不仅深刻揭示了BCL2原癌基因转录调控与SATB1介导的染色质高级结构动态变化之间的内在联系及分子机制;而且有力地证明,远程调控元件能够借助染色质高级结构的动态变化直接调节靶基因启动子的表观遗传信息。这拓展了人们对基因表观遗传信息建立和维持的认识,为深入认识染色质可塑性与基因表达调控及细胞表型之间的关系提供了重要的理论依据和很有价值的实验模型。同时,还为将基础研究结果应用于临床,抑制恶性肿瘤细胞的抗凋亡特性和提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性提供了新的思路和切入点,具有潜在的应用价值。项目的主要研究结果已发表在国际学术期刊NucleicAcidsRes和国内核心期刊“遗传”杂志上,并获国家专利一项。
[成果] 1400521728 江苏
R97 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:媒介传播疾病的威胁在不断增长。化学防制一直是媒介综合治理策略的主要方法。杀虫剂的大量、连续使用导致了媒介杀虫剂抗性(抗药性)的发生和发展。迫切需要解决的问题之一是分离新的抗药性基因,进一步阐明抗药性的分子机制。该项目拟在前期工作基础上,克隆淡色库蚊RPS29基因全长序列,在蚊细胞系高表达和低表达(RNA干涉)RPS29,明确其在抗药性中的作用;采用串联亲和纯化技术(TAP)结合GST-pulldown和His-pulldown等技术,筛选、鉴定与核糖体蛋白S29相互作用的蛋白质,确定下游效应基因,揭示核糖体蛋白S29参与杀虫剂抗性的分子机制。该项目报告了蚊核糖体蛋白RPS29全长基因,其为339bp,开读框171bp,编码56个氨基酸(GenBank/NCBIEF990189,2009);RPS29在蚊溴氰菊酯抗性品系高表达;蚊细胞高表达核糖体蛋白RPS29基因后,对溴氰菊酯的敏感性增加,低表达RPS29基因后,对溴氰菊酯的抗性增加,表明RPS29是一个新的蚊抗药性相关基因;TAP等实验及质谱鉴定,RPS29相互作用蛋白为细胞色素P450.6N3(CYP6N3),RPS29与CYP6N3既可在细胞外亦可在细胞内相互作用,表明RPS29通过调节CYP6N3表达参与杀虫剂抗性。该项目预期结果可望深化对媒介抗药性机理和核糖体蛋白功能特性的认识,并可为建立现场抗药性检测方法提供新线索,具有重要的科学意义和潜在的应用价值。该项目在GenBank登录新的全长基因1个,已发表SCI收录期刊论文1篇,待发表1篇;培养博士研究生2名。
[成果] 1400521759 江苏
R735 应用技术 医学研究与试验发展 公布年份:2013
成果简介:根据中期进展报告,课题后期做了相应调整,取得主要成果如下:1、课题组利用SW1990耐药株在化疗药物刺激前后及NF-kappaBp65敲除前后用同样的化疗药物进行刺激后的相关表型,CD24+CD44+和CD13<'3+>细胞比例及vimentin和E-cadherin的变化。结果发现在SW1990耐药株中,吉西他滨刺激可以导致细胞内干细胞样细胞比例及EMT相关标志物的升高,NF-kappaBp65敲除后可以阻断这种现象的发生。同时课题组发现在阴性对照组中CD24+CD44+和CD13<'3+>细胞比例显著高于正常对照组。首次发现在SW1990耐药株中上皮间质转化与胰腺癌CD24+CD44+和CD13<'3+>细胞存在相关性。EMT与肿瘤干细胞样细胞在胰腺癌中可能存在相关性。不同水平的EMT可以诱导出相应比例的干细胞样细胞。2、课题组选取了41病理确诊为胰腺导管腺癌的病理切片,分别检测EMT的相关蛋白:vimentin和E-cadherin,及胰腺癌肿瘤干细胞相关标志物:CD24、CD44和CD133。所得的免疫组化切片在100倍镜下计数阳性细胞数,共计数10个视野,然后取平均值。结果以Pearson分析各个标志物之间的相关性。结果发现在胰腺导管腺癌病例中课题组发现vimentin的表达和CD24、CD44和CD133的表达成明显的正相关性。E-cadherin的表达和CD24、CD44和CD133的表达成明显的负相关性。而作为参照的vimentin和E-cadherin也存在着明显的负相关性。课题组发现EMT相关标志物和胰腺癌肿瘤干细胞标志物在胰腺导管腺癌标本内存在着显著的的相关性。Vimentin、E-cadherin和CD24、CD44、CD133存在着明确的相关性。EMT与肿瘤干细胞在胰腺癌中可能存在着密切的联系。
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