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[成果] 1900010734 辽宁
TQ466.3 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属于维生素C (Vc)工业生物发酵领域的技术革新。 我国Vc年产量约为12万吨,占全球总产量90%以上,是出口量最大的原料药之一。Vc生产采用混菌发酵法,产酸菌必须依赖伴生菌才能生长并进行糖酸转化。但混菌发酵中极难同时满足两菌之各自需求,常常顾此失彼而导致混菌关系失衡。这种伴生依赖性是影响发酵稳定运行、阻碍产率提升的最大技术瓶颈。另外,我国Vc产业年排放12万吨废菌渣(COD值8-10万mg/L)和4万吨废母液(COD值80-100万mg/L),排放量大且COD值高,目前尚无有效处理途径,给企业带来巨大环保压力。 针对上述问题,项目团队历时10余年,在Vc混菌关系、伴生活性物质、关键催化酶、发酵调控、废弃物再利用等方面开展了深入研究,最终建立了Vc发酵伴生依赖性解除及环境友好生产新技术。主要创新性成果包括: 1)研发出简便、廉价的伴生活性制剂制备工艺,首次构建出以伴生活性制剂替代伴生菌、解除伴生依赖性的Vc发酵新技术:进而依据山梨糖脱氢酶和古龙酸还原酶之特性差异,建立双平台控制单菌发酵新工艺,并实现工业化应用。 2)单菌发酵新技术大幅减少伴生菌数量,直接削减了废菌渣排放量;再利用等电热聚凝技术,把废菌渣制成饲料蛋白;采用酸盐转型及核酸去除技术,高效提取废母液中的古龙酸。上述技术大幅减少大宗废弃物COD排放量。 3)从分子水平上揭示了混菌发酵的伴生规律和作用机理,率先分离并纯化出伴生活性物质,查明其为一个3.6万道尔顿酸性单亚基蛋白质,系统检测其理化特性和生成规律,为建立解除伴生依赖性发酵新技术提供了理论依据。 4)分离并纯化两个关键酶-山梨糖脱氢酶(正向酶)及古龙酸还原酶(反向酶),査明其酶促反应条件及差异,针对性地增强山梨糖脱氢酶活性、减弱古龙酸还原酶活性,为形成一套高效酶促催化双平台控制体系奠定了基础。 依赖性解除发酵技术使发酵转化率提高了4.3个百分点,发酵周期缩短17.7%,古龙酸批次产率提高了6.04%,节省原材料和能耗16.4%;大宗废弃物资源利用技术把废菌渣制成菌体蛋白、回收废母液中古龙酸,分别减排废菌渣COD达80%和废母液COD达56%。 项目成果已获授权国家发明专利13项、实用新型专利2项,发表博/硕士学位论文17篇、学术期刊论文30篇(其中SCI收录论文7篇),参编英文专著1部,获辽宁省科技进步一等奖1项,其他省、市级科技奖励5项。 项目整体技术成果于2014年10月在东北制药集团股份有限公司实现生产应用。近三年(2015-2017)累计新增销售额9.68亿元,新增利润5.17亿元,减排COD达1.40万吨(COD减排经济效益约3.71亿元)。
[成果] 1800300249 北京
TQ465 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2018
成果简介:所属类别:重污染行业水污染控制技术技术来源:自主研发适用范围:抗生素行业废水基本原理: 用发酵法生产青霉素的发酵液成份非常复杂,除目标产物外,还含有金属离子、菌体分泌的多种蛋白质以及胞内物质,用溶媒萃取法提取时会产生乳化现象,给提取过程带来较大困难,并影响产品透光率。通过对发酵液进行絮凝和破乳处理后,结合过滤除去大部分杂质,可大幅提高青霉素提取效率。 工艺流程: 制药原料液经预处理后,去除部分有害杂质,进行生物发酵,发酵液中含多种金属离子、蛋白和胞内物质,通过破乳和絮凝后去除大部分杂质,可有效提高效价分离效率,提高产品收率,降低生产成本关键技术: 抗生素高效发酵分离技术包括以下关键技术点:通过新型生物质絮凝剂开发及纯化分离效果和成本对比,选取壳聚糖絮凝剂用于青霉素发酵液提取工艺;针对化学破乳剂生产周期长、用量大、污染水质的弊病,生物破乳剂絮凝沉降性能低、发酵浓度低的缺点,进行化学破乳剂和生物破乳剂的复配优化,开发出生物破乳剂xy-1和化学破乳剂PCI-1复合破乳剂;开发膜过滤工艺截留青霉素发酵液中的杂质和菌丝,近半数蛋白质被截留在滤浆中,萃取处理是乳化现象大大减轻,提高青霉素发酵液提取的效价。
[成果] 1800160435 湖北
[TQ465.5, TQ460.6] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2018
成果简介:项目属生物与新医药/化学药研发技术/国家基该药物原料药和重要中间体技术领域。依托红霉素属大环内酯类抗生素,为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐,临床上作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药:溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎;溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎;白喉及白喉带菌者;气性坏疽、炭疽、破伤风;放线菌病;梅毒等。 依托红霉素创新工艺以硫氰酸红霉素为主要原料,以丙酮-水为溶剂、三乙胺脱硫后与丙酸酐、十二烷基硫酸盐一锅煮法合成依托红霉素。该工艺具有以下特点:1、适于工业化生产;2、采用一锅煮法成盐结晶,大大简化了生产过程,生产成本降低,提高了产品收率,收率达到120%(重量收率);3、采用一锅煮法合成依托红霉素对溶剂含水量要求低,便于溶剂的重复回收利用,提高了溶剂利用率,降低生产成本;4、免除了脱硫过程中用碳酸钾脱水吸附过滤,操作更简单方便,提高生产效率,降低生产成本,绿色环保;5、采用高温加水结晶,产品粒度均匀,容易过滤,提高生产效率。6、产品质量达到美国药典(USP版)质量标准。 该技术成果2015年3月已在黄石世星药业有限责任公司实现产业化,应用3年多来,公司依托红霉素产量逐年扩大,畅销国内市场,并保持国内市场占有率第一(占国内市场75%以上),3年累计新增销售收入6805万元,实现利润1020万元。已为广东特一海力药业有限公司等28家制剂生产企业提供依托红霉素料药,部分出口国际市场。依托红霉素正在申请欧美等国际高端市场的认证,公司大环内酯类抗生素系列产品(依托红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素)市场占有率居全国第3,2017年公司被评为湖北省首批隐形冠军企业。项目成果“依托红霉素的一种合成方法”2015年6月获发明专利授权,项目的推广应用为项目实施单位和应用单位带来了良好的社会和经济效益。
[成果] 1900010732 河北
TQ465 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2018
成果简介:该项目属于制药领域原料药和制剂制造学科。碳青霉烯类药物是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类抗生素,因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点,已成为治疗严重院内感染和多重耐药菌感染的最重要药物,美罗培南等药物已列入国内外十余种感染治疗权威指南或专家共识,被称为“抗生素的最后一道防线”。通过“重大新药创制”科技重大专项、省科技重大成果转化专项等国家科技政策和资金支持,该项目以美罗培南原料及制剂的研究开发为突破口,先后成功上市了比阿培南、厄他培南等3个碳靑霉烯类药物,并对多尼培南、泰比培南等新型药物进行深入研究开发,以实现国产化,为我国感染类疾病治疗提供优质产品,同时进军海外市场,提升国际竞争力。 项目创新点如下: 1、以水替代有机溶剂作为反应溶媒,在国际上首次发明了一种安全、环保、经济、符合“绿色化学理念”的碳青霉烯类抗生素制备方法。 针对传统碳靑霉烯氢化工艺中有机溶媒用量大、生产操作危险程度髙、产品溶媒残留和重金属易超标等问题,采用动态缓冲氢化技术与微化钯炭催化技术相结合、实验设计和结果循环优化的方式,发明了一种全新的碳青霉烯类药物氢化制备方法。创造性地开发出具有自主知识产权的工业化工艺,保证了产品的高纯度和稳定性,降低了安全生产的风险系数,解决了传统方法中大量使用有机溶剂对环境造成的污染问题。 2、建立了碳青霉烯类药物晶型研发关键技术体系。采用溶液交替析晶法,通过系统研究在国际上首次发现了厄他培南晶型E、多尼培南晶型IX、泰比培南晶型Ⅱ等稳定性好、晶型均一和纯度高的新晶型,并成功实现产业化。 3、在国内首家建立了冻干制剂产业化平台。针对碳青霉烯类药物热敏性特点,采用低温控制和序贯加入法,建立了稳定的药液体系:针对长周期(坍塌温度低)、容量大的冻干产品,设计折返式干燥曲线,解决了冻干周期长、成品率低等技术难题。在国内独家实现了厄他培南冻干制剂的产业化,建立了碳青霉稀类药物冻干制剂产业化平台。 4、建立了国内最为系统的碳青霉烯类药物研发技术平台。依托该平台石药集团成为国内碳青霉烯类已上市及在研产品最多的企业。 全球已上市6种可单独使用的碳青霉烯类药物,石药集团已涵盖5种药物的研发和生产。取得新药证书3项,生产批件3项,临床批件2项,建立国家标准3项,获得相关授权发明专利22项,其中PCT专利5项,发表相关科研文章20余篇,在国内独家获批生产厄他培南,首家获得首个用于儿童感染治疗的泰比培南临床批件。按照美国FDA标准建设碳靑霉烯类药物生产线,已向FDA提交上市申请2项。碳靑霉烯类药物近三年上市销售已超过25.09亿元,取得良好的经济和社会效益。
[成果] 1800111015 浙江
TQ466.2 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:叶酸(Flolic acid)是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素,由于它最早从植物叶子中提取而得,故命名为"叶酸"。叶酸是世界卫生组织规定的基本必备药物和不可替代的维生素。当中以符合EP标准(欧洲药典)的EP级叶酸为最高规格,市场上的EP级叶酸均为国外企业所生产。该公司通过研发一种高纯度三氯丙酮的制备方法和用途(获得一项发明专利,专利号ZL200810205158.7),成功研制出高纯度三氯丙酮代替原来原料中的三氯丙酮,改进对氨基的合成工艺,优化原有的各项工艺参数,在此基础上引进先进的生产装备,从而改善叶酸产品的品质。试生产的叶酸产品经SGS通标标准技术服务有限公司检验,全部技术指标符合EP8(欧洲药典)标准规定的要求。 相比以前只能作为饲料添加剂的叶酸产品,在符合EP8标准后可以升级为食品添加剂、药品添加剂等高端产品,提高企业的竞争力,打破国外企业的垄断情况,增加企业的经济效益。在实现产业化后预计新增产值5860万元,新增利润1820万元,新增税收4880万元,新增创汇850万美元,将取得巨大的经济效益。
[成果] 1700560210 山东
TQ465.1 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:该项目属于绿色化工技术领域。 头孢菌素(俗称先锋霉素),是一类广谱半合成抗生素,在国际和国内都具有巨大的市场。因此其中间体的需求量也逐年增长。甲基巯基四唑、HO-EPCP和四氮唑乙酸可用于合成头孢哌酮等十多种头孢类抗生素。这三种中间体均采用化学合成法生产,但是存在的通病是反应步骤长、过程复杂、收率较低、使用大量品种繁杂的溶剂,因此会产生大量的高浓度有机废水、高盐废水以及有机废气等,造成了严重的环境污染。 针对上述难题,利用水相合成技术中有机化合物在有些条件下所具有的“增益憎水性”作用,研发成功系列头孢菌素中间体水相合成技术,从本质上达到节能减排、环境友好的效果,符合“十三五规划”倡导的“创新、协调、绿色、开放、共享”发展理念。 1、主要技术内容及创新点:产品均采用全水相合成及精制技术,大大减少了有机溶剂的使用量及有机废气产生量。主要创新点如下: (1)自主研发适合水相合成的反应底物,进行技术路线的颠覆性创新。设计了HO-EPCP新型反应底物4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酯,其和对羟基苯甘氨酸钠盐在水相中高压反应制备HO-EPCP;设计采用去氨基还原法水相合成四氮唑乙酸,摒弃了现有原甲酸三乙酯与叠氮化钠在冰醋酸体系下反应的路线。(2)开发了新型高效催化剂,提高了水相和有机相的界面接触面积,提高了水的增益作用,加快了反应进程,提高了原料转化率;反应母液浓缩结晶出产品后,可直接回用至反应工段,高效催化剂不消耗;该催化剂应用于甲基巯基四唑、叠氮化钠的水相有机合成;(3)精准测量反应液中各物质含量,采用水相加入特征反应物有针对性地去除杂质,实现在水相中完成精制,替代了现采用的有机溶剂萃取和重结晶手段,大幅降低了有机溶剂的使用量以及废气的产生量。 2、授权:该项目共拥有5项授权发明专利。 3、技术经济指标:该项目整体技术达到国际先进水平。 4、应用推广及效益情况: 该项目已在山东艾孚特科技有限公司投产,2014年建成500吨/年甲基巯基四唑生产装置,同时配套建设了甲基巯基四唑的关键原料叠氮化钠年产1000吨的产业化装置;2015年建成了100吨/年四氮唑乙酸产业化装置和500吨/年OH-EPCP产业化装置;截止2016年底,累计新增销售额17269.05万元,新增利润2971.91万元,新增税收1169.6万元。将水相有机反应技术推广应用于医药新材料及其中间体及至精细化工领域,必将大力推动该领域的技术进步,提高产业自主创新能力和核心竞争力,突破该领域的产业结构调整和产业发展的关键技术装备制约,为山东省的经济型、节约型社会建设和人才培养、提升产业的竞争力和整体水平、提高资源的利用效率、缓解资源能源压力、助推清洁生产和实现行业可持续发展提供技术支撑和服务平台,实现了经济发展和环境保护的双赢。
[成果] 1800070090 河北
TQ465.1 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:头孢菌素类抗生素占世界上抗生素产量的60%以上,是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。但近几年抗生素滥用现象日趋严重,口服抗生素逐步得到更广泛的使用,尤其是第一代和第二代口服抗生素经过多年临床应用,患者依从性好。其中头孢克洛和头孢羟氨苄作为基本药物目录品种,体现尤为突出,其市场需求量越来越大。 制备克洛和羟氨苄主要有化学法和酶法,以化学法为主。其主要过程为:母核在二氯甲烷中进行硅烷化反应;同时将邓盐与特戊酰氯进行混合酸酐的制备;然后两者进行缩合反应;经过水解萃取、结晶过滤干燥后得到DMF溶剂化物;再转晶得到克洛或羟氨苄。 化学法存在较大缺陷:(1)合成反应时间长、转化率低、副反应多、乳化现象严重。(2)两步结晶法,工序复杂、收率低、成本高、质量差。(3)DMF用量大、回收困难、COD排放量大、环境污染严重。 在一致性评价和环保政策的双重压力下,如何解决以上缺陷成了关键所在。首先从反应角度入手,力求在源头上解决核心问题。其次从结晶角度入手,用程序控制措施提高结晶效率和质量,最大程度减少产品中的杂质。再次考虑到原工艺中用DMF,研究一步结晶技术,避免DMF的使用。 通过研究并产业化形成技术,技术创新点包括:(1)采用复合型硅烷化剂(三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷及N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺的组合物)替代三甲基氯硅烷,提高反应效率,缩短反应时间30%。(2)用氯甲酸乙酯替代特戊酰氯制备混合酸酐,提高了反应活性、改善质量控制。(3)增加使用催化剂A,缩短缩合反应时间约60%;母核的残留由3%降低到0.6%。(4)使用直通耦合结晶技术替代两步结晶技术。实现了对晶核产生速度、数量及晶体增长速度的有效控制,制备出质量稳定可靠,粒度均匀可控的原料药粉体,避免了大量DMF的使用。 关键技术突破后,经过三年的产业化,克洛和羟氨苄母核残留均由3.0%降低到0.6%以下、重量收率提高10%以上、工时缩短约50%、避免使用DMF6Kg/kg产品、动力成本均降低了约3元/kg、人工成本降低了4.2元/kg以上;原材料成本分别由1063.21元/kg降低到975.32元/kg和由338.51元/kg降低到312.26元/kg,含量分别由98.5%提高到99.5%以上和98.5%提高到99.0%以上,单杂分别由0.2%降低到0.1%和由0.9%降低到0.58%,总杂分别由0.3%降低到0.1%和由1.1%降低到0.9%。COD均由3kg/kg降低到2kg/kg。近三年新增销售额15349.22万元,新增销售利润3331.81万元。 该技术明显达到了提质、增效、降耗、节能、减排的效果,可以用于指导其他头孢品种的技术提升。 2015年获得河北省医药行业协会技术发明一等奖。2017年该项目被评为国际先进科技成果。发明专利授权一项:ZL201610154698.1。
[成果] 1700580244 江西
TQ466.2 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:该发明属于维生素的生产技术领域,涉及维生素B6的制备方法,包括有Diels-Alder反应、芳构化反应、水解反应和精制步骤,其特征在于:2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英与4-甲基-5-烷氧基-噁唑在Diels-Alder反应过程中加入碱性试剂,在芳构反应过程中加入金属离子络合剂。 优点是:该发明提供的维生素B6的制备方法,使原料在Diels-Alder反应过程中反应物及产物的破坏程度降低,并且促进了Diels-Alder反应的进行。芳构反应中金属离子络合剂试剂的加入去除了体系中的金属离子,改善了成品质量,提高了产品质量。 专利技术在江西天新药业有限公司应用后,所生产的产品质量稳定,符合各国国家标准要求。经用户使用,反映良好,在实施过程中形成了中间体4-甲基-5-乙氧基-噁唑的专利技术1项,且获得了授权。 专利技术的应用,公司2016年维生素B6产品实现销售收入7.4亿元,其中出口5亿元,贡献税收超2亿元,具有明显的经济和社会效益。
[成果] 1700460132 福建
TQ463.23 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:课题来源与背景:该成果针对现有商业化PEG药物产品中官能化聚乙二醇产品的不足,开发具有自主知识产权的单一官能化支化聚乙二醇产品,提升企业的自主创新能力和科技成果转化能力。用于对药物或药物载体进行聚乙二醇化,实现对于肝炎、糖尿病、癌症、类风湿等重大疾病治疗药物的改性,具有延长循环时间、降低毒副作用等点石成金的效果。技术原理及性能指标:项目技术的基本原理是阴离子活性聚合组合技术,还结合了组合保护技术、修饰取代率控制技术、分离纯化等专有技术。产品质量高,分子量控制精确、规格齐全(2 kDa-40 kDa)、分子量分布窄、官能团修饰率高、纯度高。技术的创造性与先进性:该技术开发新型单一官能化支化聚乙二醇结构,产品含三条聚乙二醇链,包括两条被封端的对称支链和一条具有活性基团末端的主链:结构对称性好,用于修饰药物时有利于提供修饰产物的质量和;此外,该产品的支化结构使其进行药物修饰时可以赋予一层伞形保护,有效地抑制药物在体内的酶解或降解,从而在提高血液循环半衰期的同时维持较好的药物活性保持度;该产品仅在聚乙二醇主链末端设置唯一的功能性基团,使其远离支化中心,降低修饰药物时的反应位阻,提高药物修饰效率。该成果技术水平国际领先,系属世界首创,能避开国外相关聚乙二醇修饰药物的专利壁垒,有利于药企客户开发自主创新药物,有利于打破二十多年来国外长效药基本垄断市场的格局,促进进口替代。技术的成熟程度,适用范围和安全性:项目技术成熟,同原材料深度纯化技术、产品复合纯化技术等专有技术共同构成该公司官能化聚乙二醇技术平台,可普遍适用于单一官能化支化聚乙二醇的制备合成,通用性强。该项目技术反应条件温和,生产安全,步骤简单,有机溶剂用量少,绿色环保。应用情况及存在的问题:该成果已在实际生产中进行应用,应用情况稳定,已建立中试生产工艺流程,基本实现规模化生产,并已形成销售,产生了一定的经济效益。项目技术产品的生产工艺简便,对生产设备的精密度、工艺控制点的监控度要求高。
[成果] 1800010083 江苏
[TQ465.1, TQ460.6] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2017
成果简介:头孢克洛为第二代广谱口服头孢菌素类抗生素,具有抗菌谱广、安全性好、疗效显著、不易产生耐药性等优点,因其用药安全有效、服用方便深受患者好评,主要应用于呼吸道、尿路、皮肤感染、软组织感染等广发性疾病的治疗,临床有效率达97%,是世界卫生组织(WHO)临床儿童抗生素治疗用药首选推荐品种之一。随着注射类抗生素的限制使用,头孢克洛因服用方便,较少发生过敏反应,安全性高的特点,已成为全国各省市自治区级医院抗生素分级管理目录中非限制使用级品种之一。截至2016年9月,全国28个省级医疗管理部门公布的基本药物招标增补目录中均已纳入头孢克洛品种。根据中国医药工业信息中心PdB数据显示,2015年国内样本医院头孢克洛口服制剂的采购金额已超过15亿元,2005年至2015年国内样本医院十年间头孢菌素采购金额复合年增长率达8.5%。国际上,头孢克洛一直是国际知名医药公司美国礼来销量最大的品种之一,年销售额超5亿美元。数据表明头孢克洛的需求仍有较大增长空间,未来市场前景良好。头孢克洛原料药由于合成难度高,技术较难突破,之前一直依赖进口,国内直到2005年,才由该公司首家成功研制,并实现批量生产。传统的合成工艺由7-ACCA为起始原料进行硅烷化保护后,再与苯甘氨酸邓盐和氯甲酸乙酯形成的混酐缩合,反应结束后进行水解、脱色、结晶得到。其缺点在于反应条件苛刻,时间长,转化率低,使用较多的混合溶剂,回收成本高,产品杂质多,稳定性差。该公司经过十多年的技术创新,自主发明了先进的合成酰化、结晶技术,利用头孢克洛可以与DMF形成溶剂化物的特点,通过7-ACCA与四甲基胍低温成盐,不需保护直接与苯甘氨酸邓盐和特戊酰氯形成混酐在低温条件下缩合,反应结束水解无需干燥一步转晶得到产品。采用创新工艺其优点体现于反应控制简单,缩合酰化反应转化率提高到99%以上,残留降至1.5mg/ml以下,收率高达85%以上,总杂降至0.5%以下,溶剂可回收套用,所得产品颜色白、杂质低、稳定性好,技术指标和综合成本大大领先于同行。鉴于该项技术的创新性和先进性,头孢克洛原料药技术升级项目独立承担了国家“十二五”科技重大新药创制课题研究,相关技术获得国家发明专利。公司最终完成头孢克洛原料药的工艺设计、工艺优化和生产线的扩产工程改造,现年产量可达到200吨,收率达1.4kg/kg以上,通过实施技术的创新升级,在扩大产能的同时,实现节能降耗,降低生产成本,提升了产品的核心竞争力,为公司实现产业化、提高产品市场占有率奠定了良好基础。同时,该项技术成功应用于公司其他产品,带动了头孢丙烯、头孢羟氨苄等合成技术的发展,为国民提供安全、高效、优质的药品做出积极的贡献。此外,公司在完成国家“十二五”重大专项研究基础上,继续推行技术创新,正着手研发生物酶法催化合成生产工艺,该项技术属于更先进的生产技术,将彻底颠覆原料药的生产工艺,有助于推动中国绿色制药工业的发展,也符合药品质量提升目标,对推动行业科技进步,企业实现经济效益和环境效益的统一具有重大的意义。
[成果] 1700370196 江西
TQ466.2 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目属于生物医药领域,项目开发了一条维生素B1的绿色制备工艺。摒弃了钠代产物与硫酸二甲酯、苯胺等高毒物质以及价格较高的盐酸乙脒反应的合成路线,采用丙烯腈为原料,经氨基化、甲酰化得到钠代产物,钠代产物与氯化铵、乙腈等在特定条件下合成甲酰胺甲基嘧啶,再经过水解反应得到维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶。同时改进了α-氯代-α-乙酰-γ-丁内酯的制备方法,利用可循环使用的固体酸催化剂催化水解获得另一中间体氯代乙酰丙醇。另外将硫代硫胺氧化液在酸性条件下与氯化钙反应,利用NH4HCO3等离子交换来去除杂质离子,得到盐酸硫胺产品,开发了盐酸硫胺的合成新工艺。 新工艺具有反应条件温和、产品收率高、三废排放量减少等特点,相关技术已申请国家发明专利3项,其中2项已授权。项目产品经江西出入境检验检疫局景德镇陶瓷检测中心检测,含量、pH、水分等各项指标符合欧洲药典(EP7.0)标准。经用户使用,反映良好,采用该工艺规模化生产可降低维生素B1生产成本,增强产品竞争力,另外项目的绿色化工技术应用研究,形成了该类药物的共性关键技术,将推动江西省医药行业的强化改造,促进化工产业的快速、可持续发展,符合国家的政策及市场导向,符合行业的发展趋势,符合企业的发展方向和切身利益,能够产生明显的经济和社会效益,具有良好的应用及产业化前景。 项目完成后,按公司维生素B1生产规模,可增加产值约1200万元,新增利税约450万,创汇135万美元左右。
[成果] 1700370195 江苏
TQ464.8 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:1.项目所属科学技术领域: 该项目属于天然生化药物领域,通过自主研发并与江南大学合作,利用牛肺来提取、纯化临床大量需求的抑肽酶原料。用于急性胰腺炎的治疗,外科手术止血,体外循环手术中心肺及脑组织的保护。此外,抑肽酶也可用来治疗其他疾病,是肺气肿、喘息性支气管哮喘的首选药物,并可用于肿瘤的辅助治疗。2.主要科技内容: 该项目深入研究了抑肽酶的天然结构、物理化学性质以及生物活性,设计并开发了一种高效的制备工艺,主要包括:1)高效粗提取工艺,依据抑肽酶对酸与温度的耐受性,从原料中提取时,使大量杂蛋白变性沉淀并得以脱除;2)高特异性靶向分离工艺,依据抑肽酶本身的三级结构及活性位点附近的氨基酸残基,设计了具有较高特异性的探针,并进一步合成了靶向分离介质及分离纯化工艺;3)高效后处理工艺,依据抑肽酶的理化性质,设计了基于超滤技术的浓缩、脱盐、热原脱除及高分子多聚体去除的复合一体化工艺;4)冷冻干燥工艺。3.技术和经济指标:1)提高产品的生物效价,使产品的活性效价起码提高至6000KIU/mg,比活至14500KIU/mg.pr以上,以满足客户(特别是国外客户)对高质量产品的要求;2)使产品纯度(电泳方法或高效液色谱法)提高至99%以上,高分子蛋白等各种杂质符合标准中国药典或欧洲药典规定的要求;3)缩短生产时间,提高生产效率,使更适合工业规模化生产,使一个批次产品的生产周期在冷冻干燥前缩短至48小时以内;4)提高产品收得率,降低生产成本,使产品的收得率达到90%以上。4.促进行业科技进步作用及应用推广情况: 传统工艺都存在产品纯度不高,生物活性偏低,产品杂质较高,批次的生产规模量小,生产周期长等缺点,致使产品的生产成本高而产品质量不好。该工艺极大地解决了以上传统工艺中存在的问题,公司利用该工艺所生产的产品已经销售,至2015年底,累计销售额2002.1万元,利润243.73万元,税收124.3万元。随着生产线的完善及扩能,销售额将大副度上升。
[成果] 1700370198 江西
TQ463.5 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:技术领域: 该项目属于《国家重点支持的高新技术领域》:生物与新医药技术-(三)化学药-2、心脑血管疾病治疗药物-抗高血压药物。主要科技内容: 该项目主要对新型抗高血压药坎地沙坦酯的合成技术、质量控制技术等进行研究,自主开发了创新的工艺路线,实现了产业化生产。项目以坎地沙坦甲酯为起始物料,先经烃化反应得到三苯基坎地沙坦甲酯,再水解得到关键中间体三苯基坎地沙坦,然后缩合、脱保护基、精制反应得到高纯度的坎地沙坦酯。关键技术为:采用自主研发的先烃化后水解的合成路线制备关键中间体三苯基坎地沙坦。可避免现有技术中产生大量双三苯基坎地沙坦杂质的不足,提高了反应转化率及收率,减少了后续精制步骤,简化了操作程序。缩合反应中创新性的加入独特的含卤素催化剂A及相转移催化剂B,提高了反应速率和转化率,显著降低了生产周期。以特定比例的甲醇、甲苯、水替代脱保护基反应中使用的酸,过程易控制,反应温和,收率高,解决了原工艺反应剧烈,副反应多等问题。且甲醇和甲苯易回收,环境友好。技术经济指标: 该品为白色结晶性粉末,五步反应总收率77%,纯度大于99.9%,最大未知单杂小于0.05%,企业标准高于欧洲药典及美国药典标准要求。坎地沙坦酯生产成本328.1万元/吨,市售均价793.3万元/吨,净利润301.5万元/吨,税收95.2万元/吨,产品利润高。促进行业科技进步及应用推广情况: 该项目的实施颠覆了传统坎地沙坦酯的技术路线,突破了国内外坎地沙坦酯的技术瓶颈,提高了坎地沙坦酯原料药的质量,降低了其生产成本,有力的改善了国民用药安全性及用药成本。 该项目技术成熟,工艺合理,产品已在该公司产业化生产,主要销往欧洲、韩国、日本及东南亚市场。新建的生产线通过了欧洲药品质量管理局的GMP审计,获得了CEP证书;及中国GMP的现场审计,获颁出口欧盟原料药证明文件。近三年共生产和销售坎地沙坦酯30吨,实现销售收入2.38亿元,出口创汇3405万美元,净利润9044万元,税收2856万元。项目经济效益和社会效益显著。
[成果] 1600601013 湖北
TQ465 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:地红霉素是中国近年来开发的二类新药,属大环内酯类抗生素,其抗菌作用强,毒副作用小,广泛用于上呼吸道感染、扁桃体炎、中耳炎以及皮肤和软组织的轻度感染等,但其主要中间体溴乙醛缩二乙醇国内还没有工业化生产,同时该中间体又是甲状腺亢进药甲硫咪唑、甲氧嘧啶、甲亢平药物及农药等的重要精细化学品,主要作为药物中间体的出口和供应国内一些相关厂家,具有较好的市场前景。湖北师范学院与黄石美丰化工经过市场调研,确定了地红霉素药物中间体溴乙醛缩二乙醇的合成为校企合作项目,并签订了“溴乙醛缩二乙醇的催化合成新技术”校企合作技术合同。
[成果] 1700370004 江西
[TQ464.3, R284.2] 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目涉及中药制药领域,具体涉及一种裸花紫珠总黄酮提取的方法。该项目主要发明点:将裸花紫珠药材粉碎,再加入乙醇水溶液,乙醇水溶液的加入量为裸花紫珠药材重量的12~14倍,浸泡20~40分钟,采用微波进行提取,控制微波的辐射功率密度为15~30W/g,辐照时间150~180秒,乙醇水溶液温度控制在沸点以下,然后密封室温冷却,重复微波提取和冷却步骤4~6次,所得提取液经截留分子量2000的中空纤维素膜超滤,滤出液经陶瓷膜过滤,将过滤液浓缩后加热至干,得到总黄酮产品。该项目的新颖性和创造性在于首次采用微波辐射提取+中空纤维膜超滤+陶瓷膜过滤联用制备裸花紫珠总黄酮。该项目的先进性在于与现有技术相比,采用该技术提高了裸花紫珠总黄酮提取得率和有效成分含量,还降低了生产能耗,无污染。该项目的成熟性在于专利技术已应用于生产,并产生了经济和社会效益。该项目从2014年1月开始在项目申报公司进行自行应用,项目实施后产品新增销售额超过5000万元,另外因保障产品质量、减少药材资源浪费、节能减排等还带来了很多间接经济效益和社会效益。该项目的应用提升中药有效部位提取技术,通过技术示范可以推动中药提取技术发展。
[成果] 1600600999 湖北
TQ467 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该项目针对行业和企业迫切需要解决的关键技术和共性技术,由湖北省丹江口开泰激素有限责任公司牵头,联合武汉工程大学提出湖北省重大科技项目立项建议,组成产学研联合体,共同实施。以企业现有装备和工程技术人员为项目研发基础,以大学的专家教授为项目技术研发骨干,成立项目联合开发、攻关小组,建立产学研的联合开发机制。2013年该项目列入湖北省重大科技创新计划科技成果转化类项目。
[成果] 1700290325 湖南
TQ467 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:倍他米松(Betamethasone acetate),为一种白色结晶性粉末,属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药物。主要用于抗炎及抗过敏。适用于风湿性关节炎及各种皮肤病。现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管炎哮喘、严重皮炎、急性白血病等。该项目采用自己独创的生产工艺路线,以16β-甲基-17α-二羟基-9,11β-环氧-孕甾-1,4二烯-3,20二酮(B07)为起始原料,高收率、高质量、低成本获得了倍他米松醋酸酯。该项目的主要技术创新体现在以下几点:采用低温9位后上氟,反应收率有了较大的提高,收率达到92%且保证了的产品的质量。利用价格低廉的溴代试剂替代了价格昂贵的单质碘。其主要优势在;通过采用价格低廉的溴代试剂替代价格昂贵的单质碘,极大的降低了生产成本;采用碘代时需要2分子的碘才能生产1分子的二碘代物,而用溴代试剂只需等摩尔的量,提高的原子经济性;溴代产物比碘代物更加稳定,可长时间保存,更加有利于工业化生产;催化剂的使用,溴代反应有着高度的选择性,产品收率可达到92%,HPLC含量在95%以上;上溴反应条件温和,后处理方便,只需经过简单的过滤、浓缩就能得到溴代产物;溴代试剂替代挥发性强且对人体有较大毒性的碘,生产更加安全可靠,且“三废”排放小;该项目中国发明专利1项,证书号[ZL20081020 2477.2],并2013年1月实现了规模化生产,项目产品质量稳定,符合客户要求,同时产品质量符合欧洲药典(EP5-6)、美国药典(USP27-30)等药典标准,2013年7月获得原料药生产批文,2013年4月通过GMP认证。项目产品主要应用于西安高远、天津万华等十几家药企、远销欧美等20多家药企,近三年完成单位新增销售34853.4万元,新增利润4997.2万元。获得邵阳市2014年度科技进步一等奖。
[成果] 1700190190 海南
TQ465 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:该组合物中的药物活性成分为克林霉素磷酸酯6~30重量份、林可霉素0.1~1重量份、氯化钠1~2重量份,辅料为2mol/L的氢氧化钠溶液5~20重量份;该克林霉素磷酸酯为晶体化合物,所述的晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。经过系统的稳定性试验证实,采用该晶体化合物制备的药物组合物,稳定性能高,复溶性好的效果,非常适用于制备药物组合物。该发明的药物组合物,由于其配方简单、从而大大提高了克林霉素磷酸酯的用药安全性。
[成果] 1700370197 江西
TQ463 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:、项目所属科学技术领域: 该项目属绿色生物医药领域。盐酸沙格雷酯用于治疗慢性动脉闭塞症,属抗血栓药物。 、主要科技内容:项目来源:该项目江西省科技支撑计划(工业领域)"盐酸沙格雷酯中间体合成新工艺"立项代码:20123BBE50066。解决了盐酸沙格雷酯中间体生产过程成本高,纯度低,三废污染大,劳动强度高等问题,于2015年通过省科技厅验收。产品已经出口日本和韩国。项目获得的成果及知识产权情况: 、通过省部级科技成果鉴定1项:2015年09月25日,"盐酸沙格雷酯中间体合成新工艺"项目通过江西省科技厅科技成果鉴定,鉴定结论为:项目在合成路线设计和分离技术方面有创新,达到了国内领先水平。 、2015年被认定为高新技术企业; 、2015年12月被评为"鹰潭市心血管药物工程技术研究中心"; 、申请国家发明专利2件; 、已授权实用新型专利5件。 项目创新点: 该项目在特别在技术及工艺研发及售环节创新,成果创新点主要包括: 技术创新:、反应微调技术创新;、后处理和结晶溶剂技术创新;、技术的集成与创新。工艺路线创新; 选择价廉的原料亚磷酸三乙酯代替三苯基膦,不仅在第一步带来很大的成本降低,而且对后面几步反应的后处理的简化提供了可能。 技术经济指标:新工艺经过简单的后处理就可以得到很好纯度的产品。在课题组的新工艺之前,其他厂家只能提供96-97%含量的产品,新工艺之后,产品收率提高并且稳定,极大程度的降低了成本,增加了利润空间并且成为全球少数几家能提供99.9%高含量的公司,产品的质量和成本较同行具有相当大的优势,占有很高的市场份额。促进行业科技进步及应用推广情况:该项目为自主研发项目,由该公司独立完成并实施产业化生产技术的研发创新,解决了盐酸沙格雷酯中间体生产的多项技术难题,实现了该系列中间体产品的产业化。为盐酸沙格雷酯的国产化奠定了基础。
[成果] 1700370194 江西
TQ465 应用技术 化学药品原药制造 公布年份:2016
成果简介:江西国药有限责任公司鉴于盐酸林可霉素低B生产工艺总收率偏低,且不能生产更低B组分(1.0%以下)及单杂符合最新EP标准的成品,为此2012年公司组织有关人员对盐酸林可霉素降B工艺进行摸索试验,根据盐酸林可霉素A、B组分的特性,拟选用大孔吸附树脂降B工艺线路:盐酸林可霉素A组分、B组分官能团不同,林可霉素B组分及各种单杂极性强于林可霉素A组分,在树脂吸附时A组分极性较弱被弱极性的树脂吸附,而大部分极性强的B组分及其他单杂不被树脂吸附,然后使用极性强的洗涤剂对饱和吸附的树脂进行洗涤,洗去树脂中残余的B组分及单杂,继续降低盐酸林可霉素B组分和单杂,并最终通过极性弱的洗脱剂将林可霉素A组分从树脂中洗脱,并通过浓缩结晶等精制工艺,得到质量稳定、符合客户要求的高规格的低单杂的盐酸林可霉素低B产品。此树脂吸附降B工艺在成熟后将代替公司原有的萃取反萃取盐酸林可霉素提取生产工艺,用于生产盐酸林可霉素低B产品(2.0%以下)及更低B组分产品(1.0%或0.5%以下),且各项单杂水平符合EP标准。 该工艺为提升盐酸林可霉素发展后劲及拓展海外低B市场的需要而开发,用于盐酸林可霉素生产流程中低B生产岗位代替原有的萃取反萃取工艺,此新工艺涉及的生产场所平面布局、生产设备、生产员工有所变动,但不影响其它盐酸林可霉素生产流程,涉及的成品及半成品质量标准、分析方法均无改变。 2013该品种进入产业化生产阶段,可以生产盐酸林可霉素B组分2.0%、1.0%、0.5%以下的三种高规格低B盐酸林可霉素成品,其成品质量符合美国USP药典标准和欧盟EP药典标准,根据公司盐酸林可霉素生产规模,达到年生产120吨盐酸林可霉素低B产品的要求,年销售量在61640十亿,企业的销售收入在2967.11万元人民币。
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