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[硕士论文] 任雪迪
中西医结合临床 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:化疗所致血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT)是化疗常见的副反应之一,轻者可表现为皮肤黏膜出血,大多数可自行缓解,严重者可能出现消化道或脑出血,甚者危及生命。因此,寻找有效应对CIT的药物和防治方法是临床医生共同关注的问题之一。
  目的:
  通过回顾性临床研究,观察中成药升血小板胶囊联合重组人白介素-11(巨和粒)治疗食管癌化疗后血小板减少症的临床疗效及安全性,以期增加对中西医联合治疗CIT的认识,进一步指导临床,达到提高疗效、延长生存期、减轻患者的身体和经济负担的目的。
  方法:
  以2016年7月至2017年6月期间苏北人民医院肿瘤科食管癌化疗的住院患者为研究对象,按照患者临床实际治疗情况,分为治疗组(升血小板胶囊和重组人白介素-11联合用药组)和对照组(重组人白介素-11单用治疗组),以血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板压积(PCT)、血小板体积分布宽度(PDW)、大型血小板比率(PLCR)、治疗有效率、血小板恢复时间、KPS评分、中医症状评分、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(Tbil)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、不良反应为观察指标,评价升血小板胶囊联合重组人白介素-11联合方案治疗食管癌化疗后血小板减少症的临床疗效以及安全性。
  结果:
  (1)治疗组和对照组用药前和用药后第4.5天PLT比较,经统计学检验,P>0.05,差异无显著性;用药后第8.5天、第14天PLT比较,经统计学检验,P<0.05,差异有显著性;
  (2)治疗组和对照组用药前后MPV、PCT、PDW、PLC值组间比较,经统计学检验,P>0.05,差异无显著性;
  (3)治疗组和对照组用药后治疗有效率比较,经统计学检验,P<0.05,差异有显著性;
  (4)治疗组和对照组血小板恢复时间比较,经统计学检验,P<0.05,差异有显著性;
  (5)治疗组和对照组用药后KPS评分改善情况组间比较,经统计学检验,P<0.05,差异有显著性;
  (6)治疗组和对照组用药后中医症状改善情况比较,经统计学检验,P<0.05,差异有显著性;
  (7)治疗组和对照组用药前后AST、ALT、Tbil、BUN、Scr组间比较,经统计学处理,P>0.05,差异无显著性;
  (8)治疗组和对照组患者用药后有乏力、恶心呕吐、瘀斑、水肿等不良反应,不能排除化疗药所致,程度较轻患者可耐受,两组不良反应发生率比较,经统计学检验,P>0.05,差异无显著性。
  结论:
  升血小板胶囊和重组人白介素-11联用治疗食管癌化疗后血小板减少症,与重组人白介素-11单用相比,能明显减轻血小板减少程度、加速血小板恢复、改善患者生活质量,治疗有效率更高,且无明显肝肾毒性和严重不良反应,值得在临床上推广。
[硕士论文] 李卫忠
中医内科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过观察慢性再生障碍性贫血(Chronic aplastic anemia,CAA,以下简称慢性再障)患者服用补髓生血颗粒前后骨髓单个核细胞内由整合素VLA亚家族介导的PI3K/AKT途径中PI3K、AKT蛋白表达的变化,探讨PI3K、AKT蛋白表达与CAA患者骨髓造血功能衰竭病理过程的关系,并尝试从分子生物学水平和酶学角度,研究补髓生血颗粒发挥功效的可能机理。
  方法:1.按照诊断标准收集32例应用补髓生血颗粒治疗的CAA患者骨髓作为治疗组;2.收集10例正常人的骨髓作为正常组;3.采用蛋白质印迹法(Western-blot)检测患者治疗前后骨髓单个核细胞PI3K、AKT蛋白的表达水平并与正常组进行对比分析。
  结果:CAA患者疗前PI3K、AKT蛋白表达水平均低于正常组,与正常组相比有显著性差异(P均<0.05);经治疗后,PI3K、AKT蛋白表达水平均有所提高,与疗前相比均有显著性差异(P均<0.05),但与正常组相比仍有显著性差异(P均<0.05)。
  结论:1.CAA患者骨髓单个核细胞PI3K、AKT蛋白呈低表达,PI3K/AKT信号转导途径可能参与了CAA患者骨髓衰竭的病理过程。2.补髓生血颗粒可能通过调节CAA患者骨髓单个核细胞PI3K、AKT蛋白表达水平,来改善整合索β1介导的造血微环境损伤,促进骨髓造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC,以下简称,HSC)的稳态、维持和定向分化,改善患者病情,达到治疗目的。
[硕士论文] 张婷
中医儿科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  本文主要是观察杞参资生颗粒治疗慢性原发性血小板减少性紫癜(chronic idiopathic thrombocytopenic purpura,CITP)患儿的外周血小板计数以及中医证候的临床疗效,并对其临床疗效进行评价,为杞参资生颗粒治疗本病提供理论依据。
  方法:
  将2017年3月~2018年1月就诊于儿童医院血液科门诊的29例患儿分为对照组,就诊于黑龙江中医药大学附属第二医院儿科、血液科门诊的29例患儿分为治疗组。治疗组服用杞参资生颗粒(太子参、炒白术、茯苓、陈皮、山药、薏苡仁、白扁豆、豆蔻、莲子、桔梗、芡实、炒麦芽、五味子、菟丝子、枸杞子、甘草)并联合醋酸泼尼松治疗,对照组单纯口服醋酸泼尼松。期间对两组患儿的家长针对此病进行宣传教育,并配合以详尽的病情指导。观察治疗前后两组患儿血小板计数的变化情况,中医症状总积分与单项中医症状积分变化情况,以及治疗后的不良反应。
  结果:
  治疗三个月后,治疗组综合疗效的总有效率为93.1%,对照组综合疗效的总有效率为82.76%,治疗组有效率优于对照组;在中医证候总积分的改善方面,治疗组优于对照组,具有显著性差异(P<0.01);治疗组治疗后各单项中医症状积分变化的情况优于对照组(P<0.05);治疗组改善血小板计数状况优于对照组(P<0.05);治疗组药物具有良好的安全性。
  结论:
  1.杞参资生颗粒可以改善慢性原发性血小板减少性紫癜气虚不摄型的中医症状。
  2.杞参资生颗粒可以增加慢性原发性血小板减少性紫癜气虚不摄型患者血小板数计数。
  3.杞参资生颗粒具有良好的安全性。
[博士论文] 何梅
发育生物学 东北林业大学 2018(学位年度)
摘要:高等真核细胞的内层核膜下存在着一个纤维网络状的蛋白质片层结构,称为核纤层,其主体成分为核纤层蛋白(lamin)。Lamin是唯一的细胞核中间纤维,也是中间纤维超家族中最古老的类型,在后生动物中广泛存在并高度保守。人类基因组中有3个lamin基因:LMNA、LMNB1和LMNB2,其中LMNA通过可变剪接产生两种主要A型成员LMNA和LMNC,其表达受发育进程调控,而两种B型基因组成型表达,是细胞的必需基因。除LMNC外,其余3种蛋白的C末端均经历特殊的翻译后修饰。磷酸化是调节这些蛋白活性的重要手段,介导细胞周期中核纤层的可逆组装。Lamin可与多种内层核膜或核质蛋白直接或间接相互作用,通过这些功能各异的相关蛋白,作为结构分子的lamin,其功能也拓展到了细胞生命活动的各个方面,在DNA复制与修复、染色质组织、基因调控和信号转导等过程中均扮演着重要角色。
  Lamin基因突变或表达异常可导致多种临床表型高度异质的人类遗传性疾病,包括以进行性肌萎缩为主要特征的Emery-Dreifuss肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy,EDMD)和肢带型肌营养不良1B型(limb girdle muscular dystrophy type1B,LGMD1B),以及造成小孩快速衰老的早衰症(Hutchinson-Gilford progeria syndrome,HGPS)。这些疾病统称为核纤层蛋白病,LMNA突变为主要病因。虽然LMNA/C在成体中广泛表达,核纤层蛋白病却呈现出一定的组织特异性,根据受累的器官组织可分为5种类型:横纹肌疾病、脂肪营养不良、神经疾病、早衰和混合型。组蛋白分子伴侣RBBP4/7的丢失是HGPS和自然衰老进程中的重要事件,而在分别表现为EDMD和LGMD1B的两位患者的原代成肌细胞中,RBBP4/7也出现定位或表达异常,表明其可能是多种核纤层蛋白病的共有病理因子。
  模式生物秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中,RBBP4/7有两个同源蛋白——LIN-53和RBA-1,其中lin-53的干涉或突变可导致线虫肌肉缺陷和寿命缩短,也即具有类似核纤层蛋白病的表型,因此希望能以C.elegans为疾病模型探究lin-53/rba-1与核纤层蛋白病的关系,同时利用C.elegans的活体高通量优势进一步解析核纤层蛋白病的致病机制,为治疗提供新的思路和更多的可能。C.elegans体壁肌肉的结构和功能与脊椎动物骨骼肌高度相似,为其被作为横纹肌疾病模型提供了可行性。
  于是,将EDMD和LGMD1B的致病突变引入了C.elegans的单个lamin基因lmn-1,通过显微注射法构建了肌肉特异性表达的转基因嵌合株,随后以γ射线照射法获得了转基因整合株。通过游泳实验、免疫染色和Pmyo-3∷GFP报告基因等证实这些转基因突变体重现了两位患者的肌肉缺陷表型,成功获得了EDMD和LGMD1B的线虫模型。而寿命实验显示,突变体的生存能力所受影响较小。还通过MosSCI法获得了单拷贝定点整合的转基因突变体,在lmn-1-/-背景下也出现了肌肉表型。另外,还构建了广泛表达的转基因突变体,并观察到肠细胞核的形态异常。
  另一方面,通过LIN-53和RBA-1的表达模式检测,发现野生型N2雌雄同体成虫中LIN-53广泛表达,而RBA-1却局限在生殖系细胞中,也即LIN-53独自承担成体肌细胞功能。功能性融合蛋白GFP∷LIN-53∷2xFLAG的外源表达表明LIN-53对肌肉稳态具有重要作用。免疫染色显示,在EDMD和LGMD1B突变体,以及具有早衰表型的lmn-1-/-纯合子中,LIN-53的表达均出现下降或缺失,表明其可能是多种核纤层蛋白病的共有病理因子,且这一机制可能在进化上保守。
  此外,还利用MH染色质亚库对~700个线虫基因进行了RNAi筛选,获得了3个经敲低后可以缓解突变体肌肉表型的因子,且这种抑制效应由游泳实验进一步证实。综上所述,本研究建立了EDMD和LGMD1B的线虫疾病模型,发现组蛋白分子伴侣LIN-53可能是一种共有病理因子,并筛选出3个核纤层蛋白病相关因子,为进一步解析核纤层蛋白病的分子机制和治疗药物开发等后续研究提供了基础和依据。
[硕士论文] 郭英硕
中西医结合临床 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过31例乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者进行临床观察,研究复元逐水汤在治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿的临床疗效。
  方法:选取符合纳入标准的31例乳腺癌术后上肢淋巴水肿患者,将其随机分为治疗组和对照组,治疗组16例,对照组15例,两组患者年龄、手术术式、是否优势肢体、肿瘤分期、放疗情况、化疗情况、水肿病程时间均无明显差异,具有可比性。对照组:在常规治疗基础上,给予地奥司明片,日2次口服。治疗组:在常规治疗基础上给予复元逐水汤150ml日2次口服。治疗4周。观察两组患者患肢周径变化、通过周径测量计算有效指数、多普勒超声分级、红外热像检查、纤维蛋白原情况,进行统计学处理,对比两组之间差异。
  结果:1、治疗组在改善患肢肿胀,患肢周径缩小程度,有效指数方面优于对照组,治疗组显效率为25%,总有效率(显效率+有效率)为87%;对照组显效率为6.6%,总有效率为66.6%。两组患者的疗效分布具有统计学差异(P<0.05)。
  2、治疗组患者在多普勒超声声像的改善、纤维蛋白原指标变化及红外热像检查上肢皮肤温度方面优于对照组(P<0.05),治疗组促进纤维系统活性,改善淋巴水肿不良超声声像,降低患肢皮肤温度优于对照组。
  结论:1、复元逐水汤治疗乳腺癌术后上肢淋巴水肿疗效显著。
  2、复元逐水汤具改善淋巴水肿患肢皮下组织不良超声声像的作用。
[硕士论文] 张炫娜
中医内科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过临床观察补髓生血颗粒对慢性再生障碍性贫血患者整合素VLA亚家族黏附分子VLA-4、VLA-5mRNA表达的影响,探讨VLA-4、VLA-5mRNA表达水平与慢性再生障碍性贫血发生的关联性以及补髓生血颗粒对VLA-4、VLA-5mRNA的干预作用,探讨补髓生血颗粒治疗慢性再障可能存在的疗效机理。
  方法:按照相关标准收集32例慢性再障患者采用补髓生血颗粒治疗,以10例健康人的骨髓液为对照组,应用荧光适时定量PT-PCR法检测CAA患者疗前后及健康对照组骨髓单个核细胞VLA-4、VLA-5mRNA表达水平变化。
  结果:CAA骨髓单个核细胞整合素黏附分子VLA-4mRNA表达低于正常对照组(P<0.05),VLA-5mRNA表达高于正常对照组(P>0.05)。治疗后实验组表达异常的指标与疗前比较均有改善,治疗后VLA-4、VLA-5mRNA与疗前比较有显著差异(P<0.05)。但仍未达到正常组水平,与之相比仍有显著性差异(P<0.05)。
  结论:1.慢性再生障碍性贫血患者的整合素粘附分子VLA-4、VLA-5mRNA异常表达可能参与慢性再障的发病过程。2.补髓生血颗粒可能通过改变慢性再障患者VLA-4、VLA-5mRNA表达以此来调节由整合素β1所介导的造血微环境的损伤,进而通过促进造血干/祖细胞的增殖分化以达到治疗慢性再障的目的。
[硕士论文] 张琼方
皮肤病与性病学 河北北方学院 2018(学位年度)
摘要:目的:
  探讨纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体(D-D)在成人过敏性紫癜伴肾脏损害中的临床价值。
  方法:
  分析河北北方学院附属第一医院皮肤科2015年9月~2017年9月收住院的的过敏性紫癜的148例成人过敏性紫癜患者临床资料,依据是否伴有肾型紫癜和其他器官损害进行分组,分为A组(肾型不伴其他内脏损害组)34例、B组(肾型伴其他内脏损害组)28例、C组(非肾型伴其他内脏损害组)46例,D组(非肾型不伴其他内脏损害组)40例,对患者的一般临床资料进行统计收集处理,数据采用SPSS17.0统计软件分析。
  结果:
  A、B、C、D组检测血浆D-二聚体阳性例数分别为20例、25例、9例、1例,阳性率分别为58.82%,89.29%,19.57%,2.50%,进行卡方检验(x2=66.088,P<0.01),A、B、C、D组血浆D-二聚体水平检测阳性率具有统计学差异。A与D组、B与D组、C与D组对检测血浆D-二聚体指标分别进行卡方检验(x2=28.685,P<0.01;x2=52.529,P<0.01;x2=4.517,P<0.05),互相两两比较均具有统计学差异;B与C、A与D、A与B、C与D组对检测血浆D-二聚体指标水平分别进行卡方检验(x2=34.067,P<0.01;x2=28.685,P<0.01;x2=7.160,P<0.01;x2=4.517,P<0.05),互相比较均具有统计学差异。
  A、B、C、D组检测血FDP阳性例数分别为16例、9例、23例,2例,阳性率分别为47.06%,82.14%,19.57%,5.00%,进行卡方检验(x2=50.921,P<0.01),A、B、C、D组血浆FDP水平检测阳性率具有统计学差异,A与D组、B与D组、C与D组检测血浆FDP水平分别进行卡方检验(x2=17.661,P<0.01;x2=42.161,P<0.01;x2=4.069,P<0.05);互相两两比较均具有统计学差异;B与C、A与D、A与B、C与D组检测血浆FDP指标水平分别进行卡方检验(x2=27.771,P<0.01;x2=17.661,P<0.01;x2=8.099,P<0.05;x2=4.069,P<0.05),互相两两比较均具有统计学差异。
  结论:
  1、成人过敏性紫癜伴器官损害患者血浆D-二聚体、FDP水平较单纯皮肤型患者明显升高。
  2、成人过敏性紫癜伴有肾型损害的患者检测血浆D-二聚体、FDP高于不伴有肾型损害的患者。
  3、肾脏损害较其他内脏器官损害对成人过敏性紫癜患者血浆D-二聚体、FDP水平高低影响最大,肾型伴其他器官损害患者血浆D-二聚体、FDP升高最明显。
[硕士论文] 熊权鑫
兽医 四川农业大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过复制大鼠高原红细胞增多症(HAPC)的病理模型,拟验证PI3K/AKT/NF-KB信号通路与高原红细胞增多症大鼠骨髓组织中HIF-1α表达变化的关联性,从而为系统地阐明HAPC发病及致病机理及防治研究提供实验理论依据。
  方法:本试验选取20只检疫及适应期观察合格的健康雄性SPF级SD大鼠,体重为250±10g;随机分为两组,空白组和HAPC组(模型组),每组各10只。采用DS-F型高原性疾病环境模拟系统模拟海拔为3500m~6000m的高原环境,造模时间60d。造模结束后取全血作血常规检验;ELISA检测血清促红细胞生成素(EPO)含量;胸骨骨髓组织病理学观察;Western Blot检测大鼠骨髓组织P-AKT、NF-kB P65、HIF-1α蛋白表达;IHC检测大鼠骨髓组织P-AKT、NF-kB P65、HIF-1α蛋白表达;PT-PCR检测大鼠骨髓组织P-AKT、NF-kB P65、HIF-1αmRNA基因表达。
  结果:1.血常规检验结果显示,HAPC组大鼠血红蛋白含量(HGB)含量范围在235~273g/L之间,均高于210g/L,提示造模成功;2.与空白组相比,HAPC组大鼠血清EPO含量明显升高,具有极显著性差异(P<0.01),提示:造模成功;3.大鼠骨髓组织病理学观察显示,与空白组相比,HAPC组骨小梁结构正常,但就100倍光镜观察下,骨髓腔内毛细血管数量及细胞数量明显增多,毛细血管内淤血,部分扩张明显,巨核细胞略微增多;400倍光镜观察下,骨髓腔内细胞排列密集,毛细血管内可见无核红细胞明显增多,红系细胞数量明显增多,粒系细胞比例相对减少,偶见少量粒系细胞进入血窦;4.WB检测结果显示,与空白组相比,HAPC组大鼠骨髓组织中P-AKT、NF-kB p65、HIF-1α等蛋白均极显著升高(P<0.01);5.IHC检测结果显示,与空白组相比,HAPC组大鼠骨髓组织中P-AKT、NF-kB p65、HIF-1α等蛋白均极显著升高(P<0.01);6.RT-PCR检测结果显示,与空白组相比,HAPC组大鼠骨髓组织中P-AKT mRNA、NF-kB p65mRNA等基因均显著升高(P<0.05),HIF-1αmRNA表达极显升高(P<0.01)。
  结论:1.高原红细胞增多症大鼠骨髓组织病理学特征表现为骨髓腔内细胞总数明显增多,红系细胞增生明显,骨髓腔内血窦扩张、淤血、血窦数量明显增多;2.高原红细胞增多症大鼠骨髓组织中P-AKT、NF-kB p65、HIF-1α等蛋白及P-AKT、NF-kBp65、HIF-1αmRNA等基因表达量明显升高;3.高原红细胞增多症大鼠骨髓组织中HIF-1α表达变化与骨髓组织中PI3K/AKT/NF-KB信号通路具有一定关联性。
[硕士论文] 王明镜
中西医结合临床 中国中医科学院 2018(学位年度)
摘要:目的:
  探究能反映ITP患者气虚程度的免疫细胞及其细胞因子转录因子以及气不摄血证ITP的生物学本质。
  方法:
  参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)》。确诊及分型纳入ITP患者40例,其中初发9例、慢性ITP患者22例、持续性ITP患者9例。参照国家中医药管理局2010年出版的中医血液病重点专科紫癜病(免疫性血小板减少性紫癜)诊疗方案,将纳入的受试者分为轻度组8例、中度组14例、重度组18例。同时纳入20例西苑医院体检健康的成年人作为对照组,抽取外周血,使用流式细胞术检测免疫细胞,采用AimPlex流式高通量多细胞因子检测技术检测细胞因子,采用ELISA法检测外周血中NO/NOS以及ET-1,采用RT-PCR技术检测转录因子的表达,采用SPSS21.0统计软件处理实验数据,实验结果以均数±标准差((X)±S)表示。分组之间的比较采用独立样本T检验,P<0.05为差异有统计学意义。
  结果:
  1 免疫细胞
  研究结果显示,与对照组相比较,ITP组Th1细胞显著升高(P<0.05),Th2细胞显著降低(P<0.05),Th1/Th2细胞比值显著升高(P<0.05)。Th17细胞、Treg、Breg细胞以及Th17/Treg比值均显著降低(P<0.05)。按西医分型标准分组后,初发组、新诊断组、慢性组Th1细胞显著升高(P<0.05),Th2细胞显著降低(P<0.05),Th1/Th2细胞比值显著升高(P<0.05)。Th17细胞、Treg、Breg细胞以及Th17/Treg比值均显著降低(P<0.05)。按中医证候积分标准分组后,轻度组、中度组、重度组,Th1细胞显著升高(P<0.05),Th2细胞显著降低(P<0.05),Th1/Th2细胞比值显著升高(P<0.05)。Th17细胞、Treg、Breg细胞以及Th17/Treg比值均显著降低(P<0.05)。初发组、新诊断组、慢性组上述免疫细胞组间无差异。Th2细胞中度组与重度组都显著低于轻度组,其余免疫细胞在轻度组、中度组、重度组之间无统计学差异。
  2 细胞因子
  ITP组IL-17A、IL-22、TNF-α和IFN-γ显著高于对照组(P<0.05),IL-6两组间无显著差异;按西医分型标准分组后,初发、持续性、慢性组的IL-17A、IL-22、TNF-α和IFN-γ的表达显著高于对照组(P<0.05),三组的IL-6与对照组比无统计学差异;IL-17A、IL-22、TNF-α和IFN-γ在初发、持续性、慢性组的表达,组间没有统计学差异,细胞因子IL-6在慢性组的表达显著高于初发组,在持续性组的表达与初发组、慢性组比,无显著差异。按中医证候积分标准分组后,IL-17A、IL-22、TNF-α在轻度、中度、重度组的表达显著高于对照组(P<0.05)。细胞因子IFN-γ在轻度组和重度组的表达显著高于对照组,在中度组的表达与对照组比无显著差异,在中度组和重度组的表达显著高于轻度组,在重度组的表达显著高于中度组;细胞因子TNF-α在重度组的表达高于轻度组和中度组;细胞因子IL-17A在重度组的表达显著高于轻度组(P<0.05)和中度组(P<0.05),在中度组的表达显著高于轻度组(P<0.05);IL-6在轻度、中度、重度组的表达与对照组相比无显著性差异。细胞因子IL-17A、IL-22、TNF-α、IL-6在轻度、中度、重度组的表达,组间没有统计学差异。
  ITP组IL-4、TGF-β和IL-10显著低于对照组(P<0.05);按西医分型标准分组后,初发、持续性、慢性组的上述抑炎因子的表达显著低于对照组(P<0.05);按中医证候积分标准分组后,轻度、中度、重度组的上述抑炎因子的表达显著低于于对照组(P<0.05)。初发、持续性、慢性组组间没有统计学差异。细胞因子TGF-β在重度组的表达显著低于轻度组(P<0.05)和中度组(P<0.05),在中度组的表达显著低于轻度组(P<0.05)。其余细胞因子在轻度、中度、重度组的表达无统计学差异。
  3 转录因子
  与对照组相比较,ITP组Th1特异性转录因子T-bet表达水平显著升高(P<0.05),Th2特异性转录因子GATA-3表达水平亦显著升高(P<0.05),ROR-γt、Foxp3结果同上。按西医分型标准分组后,上述转录因子初发、持续性、慢性组组间没有统计学差异。按中医证候积分标准分组后,转录因子T-bet、ROR-γt、Foxp3在轻度、中度、重度组的表达无统计学差异,GATA-3在重度组的表达显著高于轻度组(P<0.05)和中度组(P<0.05),在中度组的表达显著高于轻度组(P<0.05)。
  4 血管内皮因子
  与对照组相比,ITP组的NO表达水平显著升高(P<0.05),NOS表达水平显著降低(P<0.05),ET-1显著升高(P<0.05),VEGF-A(P<0.05)与VEGF-D(P<0.05)表达水平显著降低。按西医分型标准分组后,与对照组相比,初发、持续性、慢性组的NO表达水平显著升高(P<0.05),NOS表达水平显著降低(P<0.05),ET-1显著升高(P<0.05),VEGF-A(P<0.05)与VEGF-D(P<0.05)表达水平显著降低;按中医证候积分标准分组后,轻度组、中度组、重度组的结果同上,而初发、持续性、慢性组、轻度组、中度组、重度组组间无统计学差异。
  结论:
  初步认为“气虚”的本质是具有抑炎作用的免疫细胞及细胞因子分泌减少而具有促炎作用的免疫细胞以及细胞因子分泌增多导致的机体免疫功能失衡,免疫细胞Th1、Th2、Th1/Th2、Th17、Treg、Th17/Treg、Breg,细胞因子IL-17A、IL-22、TNF-α、IFN-γ、IL-4、TGF-、IL-10,转录因子T-bet、GATA-3、ROR-γt、Foxp3都参与其中。“气不摄血”到“血溢脉外”的过程可以理解为致炎因子对血管内皮的损伤过程,ET-1、NO、NOS、VEGF-A与VEGF-D的异常表达都反映出这种损伤现状。
[硕士论文] 吕健
中医内科学 中国中医科学院 2018(学位年度)
摘要:研究目的:探索造血不良性贫血的中医五藏定位,为中医治疗造血不良性贫血提供理论依据。
  研究设计:1.研究类型:探索性研究。2.研究资料:(1)研究对象:①造血不良性贫血的症状群。②造血不良性贫血的病因与发病机制。③人体造血器官的演化过程。(2)资料来源:①造血不良性贫血的症状以及病因与发病机制来源于国家级规划教材《内科学》(第8版),对应的中医藏腑功能,参考的是全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中医基础理论》(第9版)。②提取症状用到的是规划教材《中医诊断学》(第九版),做出中医病机解释及其五藏定位的资料来源于中医症状病机数据库。③人体造血器官的演化过程来源于规划教材《血液学检验》(药学及医学检验专业),对应的中医藏腑功能,参考的是全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中医基础理论》(第9版)。3.研究内容:①从造血不良性贫血症状群的研究角度,找到造血不良性贫血的中医五藏定位;②从造血不良性贫血的病因与发病机制的研究角度,找到造血不良性贫血的中医五藏定位;③从人体造血器官演化过程的研究角度,找到各个阶段造血器官的中医五藏定位。4.研究方法:(1)利用贫血症状群进行造血不良性贫血的中医五藏定位。①根据造血不良性贫血的临床表现,提取出能用中医做出病机解释的贫血症状群。②对这些症状群做出中医病机解释,并定位到相关的中医五藏。(2)利用病因与发病机制进行造血不良性贫血的中医五藏定位。①对造血不良性贫血的病因与发病机制,进行凝练归纳,得出每一类型贫血的发病原理。②找到每种类型发病原理的相关中医藏腑功能,并进行中医五藏定位。(3)利用人体造血器官的演化过程进行中医五藏定位。①通过人体出生前后不同阶段的造血器官,找到每种造血器官相类似的中医藏腑功能。②根据造血器官对应的中医藏腑功能,找到中医五藏定位。
  研究结果:1.通过对贫血症状群的研究,造血不良性贫血的中医五藏定位可涉及心、肝、脾、肾四个藏腑。其中,缺铁性贫血涉及心、脾、肝、肾藏;巨幼细胞贫血涉及心、脾、肝、肾藏;再生障碍性贫血涉及心、肝藏;纯红细胞再生障碍性贫血涉及心、肝、肾藏;范可尼贫血涉及肾藏。2.通过对病因与发病机制的研究,造血不良性贫血的中医五藏定位有脾、肾两藏。其中,缺铁性贫血的发病原理主要是铁消化吸收障碍,类似于中医的胃主受纳以及脾主运化水谷的功能异常,故缺铁性贫血的中医五藏定位是脾藏;巨幼细胞贫血的发病原理主要是叶酸和(或)维生素B12消化吸收障碍,类似于中医的胃主受纳以及脾主运化水谷的功能异常,故巨幼细胞贫血的中医五藏定位是脾减;再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、范可尼贫血的发病原理主要是骨髓衰竭,造血功能降低,类似于中医肾藏藏精,主骨生髓化血的功能异常,故三者的中医五藏定位是肾藏。3.通过人体造血器官演化过程的研究,在出生前的造血器官中,肝脏具有消化吸收功能,这与中医脾主运化的功能相类似,所以将肝脏归为中医的脾藏;脾脏、胸腺、淋巴结具有免疫调节功能,现代研究认为,中医学中肾的功能,不仅包括解剖学的肾脏,还包括免疫等多个系统的功能,所以这三者与中医肾藏具有的免疫功能相类似,故将脾脏、胸腺、淋巴结归属于中医的肾藏;出生后人体造血主要分为骨髓造血和肾脏促进造血。骨髓的造血功能与中医肾藏藏精,主骨生髓化血的功能相类似,故将其归为中医的肾藏;肾脏能够分泌促红细胞生成素,促进骨髓造血,类似于中医肾藏藏精,主骨生髓化血的功能,故将其的归为中医的肾藏。
  研究结论:1.从贫血症状群的研究角度,造血不良性贫血的中医五藏定位初步定位在心、肝、脾、肾藏。但从造血根源或根本病机来看,是脾肾两藏异常引起的贫血,进一步导致心肝血虚,心肝血虚为继发证候。故应将心和肝藏剔除,最终的定位应该是脾藏和肾藏。2.从病因与发病机制的研究角度,造血不良性贫血的中医五藏定位主要归于中医的脾藏和肾藏。通过病因与发病机制能够准确定位到中医某一具体的藏,为中医辨证论治提供理论依据。具体来说,缺铁性贫血、巨幼细胞贫血可以从中医的脾藏论治;再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、范可尼贫血可以从肾藏论治。这与中医的辨证论治不谋而合。从整个造血不良性贫血这个疾病来说,中医治疗主要以脾肾论治为主,这与中医的整体观念不谋而合。3.从人体造血器官的演化过程的研究角度,人体造血器官的中医五藏定位主要为脾藏和肾藏。这为造血不良性贫血的中医五藏定位,提供生理层次的理论支持,进一步佐证了造血不良性贫血的中医五藏定位主要为脾藏和肾藏。4.通过“症状群”、“病因与发病机制”“造血器官演化过程”三个方面的研究,造血不良性贫血的中医五藏定位都在脾藏和肾藏。5.在整体观念和辨证论治理论的指导下治疗。一方面可以从肾藏与脾藏整体来治疗造血不良性贫血。另一方面可以进行辨证论治。缺铁性贫血、巨幼细胞贫血从脾论治,针对脾胃虚弱或脾气亏虚证,确立用健脾益胃或补气健脾的治法,以促进人体对铁、叶酸和维生素B12的消化吸收与利用;再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血和范可尼贫血从肾论治,针对肾精亏虚等证候,确立补肾填精等治法,以促进人体生髓造血。通过找到造血不良性贫血的中医五藏定位,使得每种类型的造血不良性贫血都有对应的中医藏腑及证候,中医治疗时,能够在辨证的前提下,针对“证候”进行治疗,为中医治疗造血不良性贫血提供理论依据。
[硕士论文] 马润芝
内科学(血液病学) 山东大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  评估原发性骨髓纤维化(PMF)患者的症状负荷及生活质量,研究影响PMF患者生活质量的临床特征和社会学因素,通过体外实验初步探讨应激在PMF发病机制中的作用。
  资料和方法:
  1.纳入全国多中心对2017年9月至2018年3月在门诊就诊的149例PMF患者,使用骨髓增殖性肿瘤总症状评估表(MPN-SAF TSS)生活质量评估工具SF-36进行问卷调查,并采集患者一般资料、临床特征的横断面资料,分析患者生活质量与临床特征之间的相关性。
  2.体外以肾上腺素刺激慢性髓系肿瘤细胞K562,模拟机体应激状态,初步探讨应激在PMF发病机制中的作用
  结果:
  1.149例患者中133例完成了问卷调查,PMF患者总症状负荷为25.3±17.2,报告率居首的症状是疲乏,较重的症状是疲乏(4.3±2.7)、活动力下降(3.9±3.0)、腹部不适(3.0±3.0)。
  2.生活质量SF-36统计结果包括8个维度,其中生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况属于躯体功能评分(PCS,Physical Component Summary Scale);精力、社会功能、情感职能、精神健康属于心理功能评分(MCS,Mental Component Summary Scale)。18-44岁年龄组中,PMF患者在生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、情感职能明显低于正常人群的得分(P<0.05);45-64年龄组中,PMF患者在生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、社会功能、情感职能明显低于正常人群的得分(P<0.05);65岁以上PMF患者在生理机能、生理职能、情感职能、精神健康维度明显低于正常人群的得分(P<0.05)。单因素分析发现与社会学属性农业户籍(P<0.01),疾病特征症状负荷重MPN-SAF TSS≥22分(P<0.01)、JAK2V617F突变阳性(P<0.05)、输血依赖状态(P<0.05)预示总体生活质量较差;除症状负荷、输血依赖外,贫血、农业户籍也预示了较低的躯体功能评分;心理功能评分(MCS)、精神健康(Mental Health)高组与低组之间存在症状负荷差异(P<0.01),但无危险度分层差异。多因素分析进一步证实了以上结果。
  3.体外研究肾上腺素(≥10nmol/L,48h)刺激慢性髓系肿瘤细胞K562增殖,48h100nm和1um时增殖率达到156%±26.9%(p<0.05)、153%±25.9%(p<0.05);(1)其促增殖作用通过激活α、β受体,异丙肾上腺素(≥100nmol/L,48h)、去甲肾上腺素(≥100nmol/L,24h)对K562表现出促增殖作用,去甲肾上腺素24h100nm、1um、10um K562增殖率显著增加达到124.2%±6.0%(p<0.05),125.9%±9.7%(p<0.05)、136.9%±4.9%(p<0.01),异丙肾上腺素48h100nmK562增殖率显著增加达到132%±11.79%(p<0.05);(2)酚妥拉明(≥100umol/L,24h)、普萘洛尔(≥10umol/L,24h)、美托洛尔(≥10umol/L,48h)对K562表现出抑制作用,酚妥拉明处理后24h100um K562增殖率显著抑制达80.1%±2.7%(p<0.01),普萘洛尔24h10um、100umK562细胞增殖率降低达到83.2%±4.4%(p<0.05)、47.67%±1.1%(p<0.01),美托洛尔48h10um、48h100umK562增殖率降低达到34.1%±5.9(p<0.01)、23.1%±2.3%(p<0.01)。(3)肾上腺素低浓度长时间(≥1nm,14d)模拟应激状态可促进K562增殖,1nmol/L、100nmol/L处理14d后殖率各达到117.6%±13.0%(p<0.01)、127.2%±11.29%(p<0.01),普萘洛尔低浓度长时间(≥20nm,14d)模拟服药可抑制其增殖,20nmol/L、100nmol/L处理14d后,增殖率抑制各达58.0±13.0%(p<0.01)、36.4%±7.3%(p<0.01)。(4)初步探讨应激影响PMF发病机制发现,肾上腺素可诱导K562细胞STAT3mRNA表达上调,JAK2、SOCS3mRNA表达水平无变化。
  结论:
  PMF患者的症状负荷高(MPN-SAF TSS≥22分)、携带JAK2V617F、输血依赖、农业户籍属性是生活质量下降的危险因素;体外实验证实应激状态可促进慢性髓系肿瘤细胞生长。
[硕士论文] 张剑宁
生药学 延边大学 2018(学位年度)
摘要:贫血目前已经成为全世界最为常见的一种疾病,影响人群广泛而病因复杂多样,根据其发病原因不同主要可分为再生障碍性贫血,溶血性贫血,缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血。营养性贫血为缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血的总称,其一般临床症状表现为精神状态不佳,容易疲劳且困倦,反应不灵敏,注意力涣散,手脚冰冷发麻且有刺痛感,头发细而脆且无光泽感,容易脱发;经常感觉头晕、头疼、耳鸣、眼花、眼前出现黑点,这严重影响现代人们的生活质量。基于这种情况,本课题研发了人参当归阿胶补血泡腾片,其中主要药物成分为人参、当归和阿胶,可以有效缓解营养性贫血的症状,治疗病症。其优点为携带较为方便,由于剂型优势尤其方便老人、儿童及吞咽困难者服用,所以极具市场竞争力和前景。本论文主要对该泡腾片进行了提取工艺的研究、制剂工艺的研究、质量标准的建立以及初步稳定性的考察,具体结果如下:
  1.提取工艺:本课题的提取方法利用正交试验进行设计,以干膏重和人参皂苷的总含量为考察标准,根据泡腾片中有效药物成分的理化性质,采用醇提法提取。最终确定了最佳提取工艺:70%的乙醇浓度,药材的8倍的加醇量,提取3次,每次2小时。
  2.制剂工艺:通过处方筛选,最终确定该泡腾片的最佳制剂工艺为:填充剂为木糖醇,崩解剂为碳酸氢钠、柠檬酸和羧甲基淀粉钠,矫味剂为甜蜜素和糖精钠,润滑剂为硬脂酸镁,按照最佳处方比例与主药均匀混合后,进行超微粉,粘合剂为20%PEG6000的乙醇溶液进行制粒,整粒并压片,经验证,以该工艺制成的泡腾片稳定性良好且口感较好、崩解迅速。
  3.质量标准的建立
  处方中当归的定性通过薄层色谱法(TLC)进行分析,结果表明样品与对照品在相同位置上有斑点,且阴性无干扰。人参皂苷含量的测定及方法学考察则通过高效液相色谱法(HPLC)进行分析。结果表明,该方法线性关系、精密度、重复性,稳定性、回收率良好且方法简单准确。
  4.稳定性考察
  对本制剂进行了影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验,结果显示人参当归阿胶补血泡腾片稳定性良好,相关性质基本稳定。
[硕士论文] 邵绿叶
口腔医学 山东大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  通过对黏膜良性淋巴组织增生病(benign lymphoadenosis of mucosa,BLOM)患者临床资料的分析,总结其临床特征,计算临床诊断与病理诊断符合率,为临床上正确诊治黏膜良性淋巴组织增生病提供依据。
  方法:
  查阅山东大学口腔医院病理科1997年1月至2017年12月经病理诊断为BLOM的病历资料,总结分析患者的各项指标,计算临床诊断与病理诊断的符合率。
  结果:
  1.年龄性别特征:共105例病理诊断为BLOM的患者,其中男性33名,女性72名,年龄为17-79岁,平均发病年龄49.6岁。
  2.部位特征:单一部位发病者69例,唇部最多,共46例,占总数的43.81%,颊部其次,20例,占总数的19.05%,其他3例,占2.86%;累及两个部位者30例,占28.57%,其他6例,占5.71%。
  3.诊断符合率:临床诊断与病理诊断均为BLOM的共17例,诊断符合率16.19%,其中临床第一诊断为BLOM的为12例,符合率为11.43%,临床第二诊断为BLOM的患者5例,符合率为4.76%;唇部第一诊断符合率23.4%,颊部第一诊断符合率2.23%,其余部位均为0。
  4.鉴别诊断:主要与口腔扁平苔藓、慢性盘状红斑狼疮、慢性唇炎等鉴别。
  5.癌变潜能:3例组织学检查中伴有上皮轻度异常增生,占2.86%,1例伴有上皮癌变,占0.95%。
  6.该病治疗相对复杂,临床上常常采用综合治疗的方法,取得良好效果。
  结论:
  黏膜良性淋巴组织增生病临床表现复杂多变,诊断需仔细询问病史、详细的临床检查及组织病理学检查以确诊。该病是一种口腔潜在恶性疾患,一经确诊,及时治疗,定期随访。
[硕士论文] 李志明
遗传学 南方医科大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  α-地中海贫血是一种常染色体隐性遗传性疾病,主要表现为小细胞低色素性贫血。α-地中海贫血的分子基础主要以缺失突变为主,还有少部分的点突变,使α-珠蛋白产量下降,胎儿体内过多的γ-链聚合形成Hb Bart's(γ4)或成人体内过多的β-珠蛋白形成Hb H(β4),导致无效造血和红细胞被破坏。α珠蛋白基因的表达依赖于α-珠蛋白基因上游30-70kb侧翼的远端调控元件(多物种保守序列或者MCS-R)。其中,MCS-R2(HS-40)是强大的红系特异增强子,HS-40的核心元件约350bp,包含了几个红系特异转绿因子的结合位点,尤其是GATA1/2和NF-E2。本研究目的是鉴定一个α-珠蛋白基因簇的大片段缺失家系和一个α-珠蛋白远端调控元件(包括HS-40)的大片段缺失家系,这两种缺失突变均减少了α-珠蛋白基因的表达,加重了患者的临床表型。
  方法:
  1.研究对象:家系A的先证者是广西柳州的29岁男士,MCV56.4fL,MCH17.8pg,Hb H6.6%,表现为Hb H病。家系B先证者是广西柳州的引流的Hb Bart's水肿胎。
  2.实验方法:对先证者及其家系成员进行血液学表型分析,结合表型分析结果进行传统的α和β珠蛋白基因常见突变检测(Gap-PCR和RDB)。常见的突变检测结果不足以解释先证者的表型,于是通过MLPA和Sanger测序分别检测α-珠蛋白基因的拷贝数变化和HBA、HBB基因的点突变,结果显示:家系A先证者除了有-α3.7/缺失型外,还复合一段包括两个α基因的大片段缺失。家系B先证者除了有——SEA/缺失型外,还复合一段包括α-珠蛋白远端调控元件HS-40的大片段缺失。由于家系B的大片段缺失位置超出了MLPA探针范围,接下来采用NGS捕获测序技术,分析缺失的断裂点区域。根据NGS结果显示的断裂点范围,采用Gap-PCR原理和方法,在断裂点两端设计多对的特异性引物,PCR产物测序鉴定大片段缺失断裂点位置。
  结果:
  家系A先证者表现为Hb H病,综合Gap-PCR、MLPA及NGS结果显示,其基因型为-α3.7/缺失合并一个新的α-珠蛋白基因簇大片段缺失。通过家系分析发现,-α3.7/缺失遗传自父亲,α-珠蛋白基因簇大片段缺失遗传自母亲。通过大片段缺失断裂点鉴定,确定该缺失范围为chr16:197578-257871,缺失大小为60295bp,最后鉴定先证者基因型为-α3.7/--60。
  家系B先证者血红蛋白电泳结果为Hb Bart's88%,Hb Portland11%。综合Gap-PCR、MLPA及NGS检测结果显示,其基因型为——SEA/缺失合并一个新的包含HS-40远端调控元件的大片段缺失。同理,家系分析发现其——SEA/缺失遗传自母亲,新的大片段缺失遗传自父亲。再通过大片段缺失断裂点鉴定,该缺失范围为chr16:96622-176317,缺失大小为79696bp,最后确定先证者基因型为(αα)LZ/——SEA。HS-40缺失使该条染色体上的2个α-珠蛋白基因表达下降,作用等同于——SEA/缺失,并且合并了——SEA/缺失突变,解释了先证者是严重的Hb Bart's水肿胎儿。
  结论:
  本研究通过MLPA、NGS捕获测序和Gap-PCR方法鉴定了一例α-珠蛋白基因簇的大片段缺失和一例包括调控α-珠蛋白基因表达的远端调控序列HS-40的缺失,两例缺失突变都加重了血液学表型,尤其HS-40缺失严重下调了α-珠蛋白基因表达。这两例病例丰富了α-地中海贫血突变谱,同时再一次从人群中证实了HS-40是α-珠蛋白基因表达非常重要的远端调控元件。
[硕士论文] 普嘉杰
遗传学 南方医科大学 2018(学位年度)
摘要:遗传性血红蛋白病是世界上最常见的单基因遗传病,约有3.4%的5岁以下儿童的死亡是由这类遗传病导致的,因此,遗传性血红蛋白病也是严重威胁人类健康的一组遗传性血液病。这类疾病被分为两类:异常血红蛋白及地中海贫血。
  地中海贫血,简称地贫,是全球广为流传的遗传性溶血性疾病。在临床上,地中海贫血主要分为α-地中海贫血和β-地中海贫血,它们分别由α-珠蛋白基因簇及β-珠蛋白基因簇上的突变引起。其中,β-地中海贫血是由β-珠蛋白基因簇上的基因发生变异,从而引起的一类血液遗传病。
  异常血红蛋白是世界上最常见的血红蛋白病之一,根据HbVar数据库,目前已经有1771条珠蛋白基因的突变的记录,而其中有超过1300种珠蛋白基因突变与异常血红蛋白有关,这当中就包括导致著名的镰刀型细胞贫血症(Sickle cell disease,SCD)的异常血红蛋白HbS。不同的血红蛋白变异体在人体内会引起不同程度的症状,许多血红蛋白变异体通常没有临床症状,而有一些血红蛋白变异体可能会导致血红蛋白与氧气的亲和性增高从而引起红细胞增多症,另一些血红蛋白变异体是不稳定的异常血红蛋白,并且会导致溶血性贫血。还有一些相对比较少见的异常血红蛋白会导致氧亲和力的降低。
  随着人体发育阶段的不同,血红蛋白四聚体组成的形式也不尽相同,胚胎期的血红蛋白有三种类型:Hb Gower-1(ζ2ε2),Hb Gower-2(α2ε2)以及Hb Portland(ζ2β2);胎儿期的血红蛋白组成则为HbF(α2γ2);而到了成人期的时候,血红蛋白中除了有HbA,还有一小部分HbA2(α2δ2)。多项临床研究显示,胎儿血红蛋白水平的升高可以缓解β-血红蛋白病的严重程度,包括β-地贫及镰刀型细胞贫血。
  在本研究中,我们对一例由β-珠蛋白基因3号外显子上的一个自发的移码突变引起的异常血红蛋白病进行了报道,该突变是在一个来自于中国重庆的女孩中发现的。先证者4岁时由于贫血被北京儿童医院收治,经过检查后,被诊断为溶血性贫血,并且伴有黄疸及脾肿大。除此以外,先证者没有铁、维生素B12及叶酸缺乏的迹象。入院后,先证者进行了她的首次输血治疗,好转之后被批准出院。为进一步明确先证者的病因,先证者及其父母的血样被寄送到了我们实验室。同时,父母也签写了知情同意书,并一同寄送至我们实验室。
  我们对先证者等三人的EDTA抗凝静脉血样进行了血常规及血红蛋白分析,发现先证者患有大细胞溶血性贫血,与北京儿童医院的诊断结果一致,HPLC没有发现异常血红蛋白带。之后我们提取了先证者等三人的DNA,并利用Gap-PCR、RDB及MLPA技术对他们三人的DNA样本进行常规的地贫基因型诊断,没有发现先证者携带有中国南方人群中常见的地贫突变。因此,先证者被我们纳入一项区域捕获二代测序项目,高通量测序数据显示先证者HBB基因3号外显子上有一个移码突变HBB:c.408delT,经过Sanger测序验证,先证者的HBB基因3号外显子上确实存在该突变。正常情况下,后代的两条染色体中一条应当来自于父方,另一条应当来自于母方,而先证者为我们所发现的突变的杂合子,其父母当中至少有一人为该突变的杂合子,应当有与先证者相同的表型,然而考虑到其父母均无疾病表型,因此利用他们三人的DNA对他们三人进行了亲子鉴定,亲子鉴定结果显示先证者确实为这对夫妇的生物学双亲,由此我们确认该突变为一个自发突变。我们对先证者的突变型β-珠蛋白肽链做了蛋白质二级结构预测,结果发现突变导致先证者体内合成的异常β-珠蛋白肽链C端发生改变,该肽链C端的一个α-螺旋被一个β-折叠打断了。除此以外,我们发现先证者HBG1上携带有一个之前被发现与HbF升高相关的rSNP,我们认为这个rSNP是先证者HbF升高的主要因素。
  本项研究扩充了异常血红蛋白的种类,并为将来的精确诊断及精准医疗提供了强有力的证据。
[硕士论文] 王苗苗
内科学(血液病) 山东大学 2018(学位年度)
摘要:原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是一种无明显前驱症状及诱因的获得性血小板减少性疾病,以免疫介导的血小板破坏及血小板生成不足为特征,发病机制包括:致病性抗血小板抗体、T细胞介导的血小板破坏、巨核系造血障碍等。成人ITP的临床症状多样,从无症状到严重出血不等。糖皮质激素一直作为成人ITP的一线治疗药物,其起效快,但持续反应率低,长期用药副反应也不容忽视。因此,国内外一直在寻求更为理想的一线治疗方案。近年来,许多临床试验报道了大剂量地塞米松联合利妥昔单抗作为一线疗法用于治疗新诊断ITP病人的结果,其持续反应率高于大剂量地塞米松单药组。然而,此方案的早期反应率不高,并且不良反应增加,花费也较高。促血小板生成素(TPO)是血小板生成的主要调节剂。研究表明,TPO可以显著促进巨核细胞及血小板生成,并且对于恢复免疫耐受具有一定作用。重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rhTPO)是由仓鼠卵巢细胞表达、提纯而成的全长糖基化TPO,与内源性TPO类似,经临床证实具有升高ITP患者血小板的作用。作为免疫抑制药物,大剂量地塞米松(High-dose dexamethasone,HD-DXM)可以通过调节T细胞免疫异常来减少血小板破坏。TPO可以直接促进血小板生成,也有一定的免疫调节作用。基于此机制,HD-DXM与rhTPO可能具有协同作用。近来,两项小型临床研究探讨了TPO受体激动剂用于成人新诊断ITP一线治疗的疗效性及安全性,但仍缺乏更高级的循证医学证据支持。
  目的:
  本实验为迄今为止第一个前瞻性、大规模、多中心、随机对照的临床试验,比较HD-DXM联合rhTPO与HD-DXM单药作为新诊断成人ITP的一线治疗的有效性及安全性。
  方法:
  新诊断的成人ITP患者,按照1∶1的原则随机分配进入试验组(HD-DXM+rhTPO)和对照组(HD-DXM),每组120例。
  试验组HD-DXM40mg每天口服,连续服药4天,若有效,停药进入随访阶段,若无效,则第11天至14天同样剂量重复用药1次。前14天应用rhTPO每公斤体重300个单位每天一次皮下注射。若不足14天,血小板计数>100×109/L或血小板计数较入组绝对值升高≥50×109/L则停用rhTPO。对照组只应用HD-DXM,用药方法和剂量同试验组。
  从用药开始有效患者需随访至1年或复发日,如条件允许可尽量延长随访时间。
  主要研究终点为两组患者用药第14天的近期有效率,次要研究终点为6个月和1年的持续缓解率,疗效持续时间,起效时间,出血评分变化,抗血小板抗体,不良反应,地塞米松冲击次数等。
  结果:
  共259例患者参加了入组前的筛选,最终,试验组有100例患者,对照组96例患者进入全分析数据集。
  试验组近期有效率高于对照组,两组有明显统计学差异,14天近期有效率,试验组总反应率(overall response,OR)为89%,其中完全反应率(complete response,CR)为75%,对照组OR为66.7%,CR为42.7,P值均<0.001。试验组的长期缓解率也较对照组升高。试验组6个月的总有效率为51%,对照组为36.5%,P值为0.022,其中,试验组有46例(46.0%)患者,对照组有31例(323%)患者实现了完全反应,P值为0.043。应用乘积极限法(Kaplan-Meier)生存曲线描述的疗效持续时间显示,试验组优于对照组,P值为0.04。
  两组的基线出血评分中位数均为2分,14天后,有出血症状的病人减少了2/3左右。试验组起效时间为4(2-14)天,对照组起效时间为4(2-29)天,无统计学差异(P=0.124)。两组GPⅡb-Ⅲa抗体阳性与出血评分、早期反应率、持续缓解率等未发现明显相关性。试验组有20例(20%)患者,对照组22例(23%)患者接受了二轮地塞米松冲击治疗,试验组少于对照组,但统计学差异不明显(P=0.5)。
  大多数病人对于研究药物有良好的耐受性,不良反应多轻微,与药物相关不良反应的总发生率两组无统计学差异。试验组2例脑出血,与低血小板数有关,1例脑梗。
  结论:
  1.大剂量地塞米松联合rhTPO治疗成人新诊断ITP早期反应率、长期缓解率均高于地塞米松单药组,试验组疗效持续时间长,复发率低。
  2.大部分患者对药物耐受性良好,1例脑梗事件与rhTPO用药关系尚不明确,但对于快速起效患者及有血栓风险患者可调整rhTPO用量。
  3.大剂量地塞米松联合rhTPO有望作为成人ITP一线用药的优先选择方案。
[硕士论文] 张慧
儿科学 延边大学 2018(学位年度)
摘要:目的:探讨血小板参数对过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)患儿的临床预测价值,为临床HSP及其胃肠道出血的预测提供新的实验室指标。
  方法:收集201112~201712于延边大学附属医院儿利确诊为HSP的患儿201例,并按是否有胃肠道表现及胃肠道出血分组,以同年龄段健康儿童100例为对照组。检测入院时各组血小板计数(Platelet,PLT)、淋巴细胞计数(Lymphocyte,LYM)、血小板-淋巴细胞比值(Platelet-lymphocyte ratio,PLR)、平均血小板体积(Mean platelet volume,MPV)、血小板分布宽度(Platelet distribution width,PDW)值,分析血小板参数间的Spearman相关性及ROC曲线,计算其cut off值、敏感度、特异性、阳性预测值(Positive predictive value,PPV)及阴性预测值(Negative predictive value, NPV)。
  结果:
  1 HSP组的PLT、PLR、PDW较对照组升高,LYM较对照组降低(P<0.05),但两组间MPV无明显差异(P>0.05)。
  2 HSP组血小板参数间的Spearman相关性分析:MPV与PDW间存在正向的强相关关系(rs=0.876,P<0.01),LYM与PLR间存在负向的强相关关系(rs=-0.755,P<0.01);PLT与PLR间存在正向的中度相关关系(rs=0.394,P<0.01),PLT与MPV间存在负向的中度相关关系(rs=-0.303,P<0.01);PLT与PDW间存在负向的弱相关关系(rs=-0.258,P<0.01),PLT与LYM间存在正向的弱相关关系(rs=0.236,P<0.01),LYM与PDW间存在负向的弱相关关系(rs=-0.189,P<0.01)。
  3血小板参数预测HSP的ROC曲线分析:PLR: AUC=0771,95%CI:0.719-0.823, P=0.000; LYM: AUC=0.733,95%CI:0.678-0.789,P=0.000; PLT:AUC=0.617,95%CI:0.555-0.680, P=0.001; PDW: AUC=0.592,95%CI:0.522-0.662,P=0.009。其中PLR最大约登指数(Youden index,YI)为0.467,cut off值为104.87,当PLR>104.87时,可能出现HSP,敏感度为58.7%,特异性为88.0%,PPV为90.8%,NPV为51.5%。LYM最大YI为0.393,cut off值为2.79×109/L,当LYM<2.79×109/L时,可能出现HSP,敏感度为49.3%,特异性为90.0%,PPV为90.8%,NPV为46.9%。
  4胃肠道表现组PLT、PLR较无胃肠道表现组升高(P<0.05),但两组间LYM、MPV、PDW无明显差异(P>0.05)。胃肠道出血组PLR较无出血组升高(P<0.05),但两组间PLT、LYM、MPV、PDW均无明显差异(P>0.05)。PLR预测HSP胃肠道出血的ROC曲线分析:AUC=0.629,95%CI:0518-0739,P=0.029,PLR最大YI为0.285,cut off值为122.30,当PLR>122.30时,预测可能出现胃肠道出血,敏感度为64.3%,特异性为64.2%,PPV为22.5%,NPV为91.7%。
  结论:
  1 PLR和LYM对HSP有一定的预测价值,且PLR的准确度较LYM高。
  2 PLT和PLR对HSP患儿胃肠道表现有一定影响,且PLR对HSP患儿胃肠道出血有一定预测价值。
[硕士论文] 吴敏
儿科学 延边大学 2018(学位年度)
摘要:目的:探讨淋巴细胞和单核细胞比值(Lymphocyte to monocyte ratio,LMR)与中性粒细胞和淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)对儿童过敏性紫癜(Heno ch-S chonlein purpura,HSP)肾损伤的临床预测价值。
  方法:收集2012年1月至2017年12月间在延边大学附属医院儿科收治入院的HSP患儿195例,并按有无肾损伤分组,分析临床特征;以同时期同年龄段健康患儿120例为对照组,检测入院时血常规中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、单核细胞计数(MON),并计算LMR、NLR的值,通过ROC曲线分析LMR和NLR对HSP患儿肾损伤的临床预测价值。
  结果:
  1195例HSP患儿平均年龄为6.8±2.4岁,发病年龄2-8岁有124例(64%),男女比例为1∶1.14,平均住院天数为6.0±2.3天,春季发病最高;80例(41%)发病前1~3周有急性感染病史,其中上呼吸道感染67例(34.4%)。
  2肾损组与非肾损组性别、民族、住院天数均无差异,肾损组平均年龄(7.9±2.6)岁较非肾组平均年龄(6.6±2.4)岁升高(P<0.05),差异有统计学意义。
  3 HSP组NEU、NLR高于对照组(P<0.05),LYM、LMR低于对照组(P<0.05),差异均有统计学意义,MON(P>0.05)两组间差异无统计学意义。
  4肾损伤组患儿NEU、MON、NLR均高于非肾损组(P<0.05),LMR低于非肾损伤组(P<0.05),LYM两组间无差异(P>0.05)。ROC曲线分析结果表明,LMR曲线下面积(AUC)为0.701,当Cutoff=4.925时,敏感度为63.6%,特异度为80%;NLR的AUC为0.653,当Cutoff=2.247时,敏感性为69.1%,特异度为60.0%;MON的AUC=0.630,当Cutoff=0.595,其特异度为70.0%,敏感度为58.8%; NEU的AUC=0.617,当Cutoff=7.365,其敏感度为77.6%,特异度为43.3%。
  结论:
  1年龄可能是HSP患儿肾损伤的危险因素,年龄越大,肾脏越容易受累。
  2结合临床表现,LMR、NLR对HSP肾损伤的临床诊断均有一定预测价值,两者较NEU、MON单个指标预测价值更高。
[硕士论文] 庄金木
内科学(血液病) 南方医科大学 2018(学位年度)
摘要:研究目的:
  足剂量预防治疗有效控制出血及保护关节达到正常状态,但发展中国家难以承受足剂量预防治疗的高额费用,只能以低中剂量预防治疗甚至按需治疗作为主要治疗方案。国外以及我国多个研究已初步证明低中剂量预防治疗在改善临床出血表型和提高生活质量方面效果明显优于按需治疗,但缺乏长期观察数据支持,而且目前研究低中剂量预防治疗主要是以年出血次数(ABR)和年关节出血次数(AJBR)等临床出血表型为观察指标,近年发现临床出血表型与关节损害呈弱相关,尚未见基于关节评估层面对重型血友病A患儿低中剂量预防治疗疗效的研究报道。本研究拟采用新近发展的关节结构与功能状况等综合评估手段探讨其中长期随诊观察的变化规律,并分析其相关影响因素,为我国等发展中国家血友病诊疗指南修订提供依据。
  研究方法:
  1.研究对象:4-17岁接受凝血因子Ⅷ进行替代治疗的重型血友病A患儿(FⅧ:C<2%,且非预防治疗状况下ABR≥12次)
  2.分组及分类:中剂量预防治疗组(15-20U/kg,每周2-3次,且45-60IU/kg/周)20例、低剂量预防治疗组(10-15U/kg,每周2-3次,且≤30IU/kg/周)18例和按需治疗组15例。最严重单个靶关节年出血次数<3次为ⅠT类,最严重单个靶关节年出血次数≥3次为ⅡT类;双侧肘关节、膝关节和踝关节超声评分均为0分为ⅠB类,双侧肘关节、膝关节和踝关节中任一关节超声评分>0分为ⅡB类;日常生活方式无剧烈活动分为ⅠQ类患儿;日常生活方式有剧烈活动分为ⅡQ类。
  4.研究指标:(1)临床出血表型,包括ABR、AJBR、ATJBR和最严重单个靶关节年出血次数;(2)靶关节数目变化;(3)关节结构:超声、MRI评分;(4)关节功能:HJHS量表;(5)活动能力评估:FISH量表;(6)生活质量评估:CHO-KLAT量表。
  5.统计学方法:采用统计软件IBM SPSS22.0进行数据分析。两组变量对比使用Kruskal-Wallis及t检验;分析两项评估指标相关性使用Spearman等级相关系数。
  研究结果:
  第一章:重型血友病A患儿低中剂量预防治疗的关节结构与功能状况变化规律
  1.一般资料:中位随访359天(约12个月),53例患儿均按计划完成随访的资料收集,无退出病例。三组患儿年龄、体重、体重指数、首次出血年龄、首次关节出血年龄、诊断年龄和基线因子活性等一般资料无明显差异(P>0.05)。
  2.临床出血表型及靶关节数量:低中剂量预防治疗组无法实现零出血目标,但较按需治疗组明显改善临床出血表型(低剂量组减少61.34%-75.81%;中剂量组减少72.39%-84.94%),有明显统计学差异(P=0.000-0.003)。中剂量预防治疗组的改善优于低剂量预防治疗组(P=0.005-0.016);随访12个月,低中剂量预防治疗和按需治疗组均不能减少靶关节数目,但在控制靶关节数增加方面,中剂量预防治疗组优于按需治疗组(P=0.004),低剂量预防治疗组与按需治疗组及中剂量预防治疗组与低剂量预防治疗组均无统计学差异(P=0.127、0.123)。
  3.关节功能及活动能力变化
  (1)关节功能:随访3个月、6个月、9个月和12个月后三组患儿HJHS总分变化值均为正值,低剂量和中剂量预防治疗组变化值均小于按需治疗组(P=0.000-0.012),但中剂量与低剂量预防治疗组无明显统计学差异(P>0.05)。
  (2)活动能力:随访6个月和12个月后的三组患儿的FISH总分变化值均为负值,低剂量和中剂量预防治疗组变化值均小于按需治疗组(P=0.000-0.020),但中剂量预防治疗组与低剂量预防治疗组无明显统计学差异(P>0.05)。
  4.最严重单个靶关节超声影像学结构及功能变化
  (1)最严重单个靶关节超声影像学结构:随访3个月、6个月、9个月和12个月后,三组患儿的最严重单个靶关节超声评分变化值均为正值;低剂量和中剂量预防治疗的最严重单个靶关节超声评分变化值均小于按需治疗组,在随访6个月、9个月和12个月后均有明显统计学差异(P=0.000-0.044),但在随访3个月时未见统计学差异(P=0.529、0.510);中剂量预防治疗组最严重单个靶关节超声评分变化值有小于低剂量预防治疗组趋势,但随访3个月、6个月、9个月和12个月后两者均无明显统计学差异(P>0.05)。
  (2)最严重单个靶关节功能:随访3个月、6个月、9个月和12个月后,三组患儿最严重单个靶关节HJHS评分变化值均为正值;低剂量和中剂量预防治疗最严重单个靶关节HJHS评分变化值均小于按需治疗组,随访6个月、9个月和12个月有明显统计学差异(P=0.000-0.030),但随访3个月时仅中剂量预防治疗小于按需治疗组有统计学差异(P=0.012),低剂量预防治疗与按需治疗组却未见统计学差异(P=0.189);中剂量预防治疗组的最严重单个靶关节HJHS评分变化值均小于低剂量预防治疗组,仅随访12个月时有明显统计学差异(P=0.023),随访3个月、6个月和9个月时两者无明显统计学差异(P>0.05)。
  5.生活质量:三组患儿CHO-KLAT评分均降低。低剂量和中剂量预防治疗组CHO-KLAT评分降低值均明显低于按需治疗组(P=0.000-0.023)。中剂量预防治疗组CHO-KLAT评分变化值小于低剂量预防治疗组,且有明显统计学差异(P=0.031、0.039)。
  6.临床出血表型与最严重单个靶关节超声及其HJHS评分和FISH总分变化值的相关性:三组患儿最严重单个靶关节年出血次数与同一靶关节单个关节超声评分12个月变化值均未见明显相关性(P>0.05)。三组患儿最严重单个靶关节年出血次数与同一靶关节单个关节HJHS评分12个月变化值均未见明显相关性(P>0.05)。中剂量预防治疗组患儿AJBR与FISH评分总分变化值呈负相关性(r=-0.539,P=0.014),但按需治疗和低剂量预防治疗组AJBR与FISH总分12个月变化值未见明显相关性(P>0.05)。
  7.HJHS评分变化值与超声和FISH评分变化值的相关性:低剂量和中剂量预防治疗组患儿最严重单个靶关节超声评分及其HJHS评分12个月的变化值呈明显正相关性(低剂量组r=0.818,P=0.000;中剂量组r=0.809,P=0.000),但按需治疗组两者未见明显正相关性(P=0.878)。三组患儿HJHS总分与FISH总分12个月变化值未见明显相关性(P>0.05)。
  8.最严重单个靶关节超声与其MRI评分相关性:第6个月随访时,最严重单个靶关节超声与其MRI评分有明显正相关性(r=0.944、0.980、0.953,P=0.000)。
  第二章:重型血友病A患儿关节结构与功能状况变化影响因素
  1.ⅠT类和ⅡT类患儿:随访12个月,最严重单个靶关节超声及其HJHS评分变化值的均值都为正值,ⅠT类患儿的变化值的均值都明显小于ⅡT类患儿(P=0.000、0.002)。
  2.ⅠB类和ⅡB类患儿:随访12个月,最严重单个靶关节超声及其HJHS评分变化值均为正值,ⅠB类患儿的变化值均明显小于ⅡB类患儿(P=0.009、0.007)。
  3.ⅠQ类和ⅡQ类患儿:随访12个月,最严重单个靶关节超声及其HJHS评分变化值均为正值,ⅠQ类患儿的变化值稍小于ⅡQ类患儿,但无明显统计学差异(P=0.763、0.833)。
  研究结论:
  1、12个月随访显示,低中剂量预防治疗虽不能实现零出血目标,但可明显改善临床出血表型,维持部分患儿靶关节数目不变及少数减少。与此同时,低中剂量预防治疗组的关节超声影像学评分、HJHS功能评分和FISH活动能力评分亦未能有逆转,但均随着时间增加而损害进展延缓,CHO-KLAT生活质量评分明显改善。
  2、临床出血表型与关节超声影像学评分、HJHS功能评分及FISH评分变化无明显相关性,而关节超声与MRI影像学、HJHS评分与超声评分均有良好相关性,说明临床出血表型不足以评估关节病情变化。
  3、影响因素分析提示:AJBR<3次及完好的关节超声评分(关节健康状况)可以更有效维持或延缓关节结构与功能的损害进展,而日常生活活动的程度并不影响关节损害的变化。
[硕士论文] 刘明芳
儿科学 福建医科大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过对比分析幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori,Hp)阳性与阴性过敏性紫癜(Hcnoch-schonlein purpura,HSP)的临床症状,探讨幽门螺杆菌感染对过敏性紫癜的影响,以指导临床治疗和评估预后。
  方法:选取2016年8月至2017年7月在导师所属医院收治的153例过敏性紫癜病人。根据有无幽门螺杆菌感染分为感染组和非感染组,对两组患儿的性别、年龄、发病季节、临床症状及肾损伤进行回顾性分析。
  结果:过敏性紫癜患儿中幽门螺杆菌感染阳性率27.45%。其中感染组与非感染组均提示男孩多于女孩,男女比例1.28∶1,多见于3-6岁,一年四季均可发病,但在秋冬季节高发。消化道症状方面统计学上有显著性差异(P<0.05),两组在关节症状、肾损害表现及指标方面统计学上无显著性差异(P>0.05),但两组在过敏性紫癜反复次数方面统计学上有显著性差异(P<0.05)。
  结论:幽门螺杆菌感染与过敏性紫癜的发生、发展目前尚不完全明确,但HP阳性的过敏性紫癜患儿消化道症状发生率高,且HP阳性的过敏性紫癜患儿较容易出现反复。
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