绑定机构
扫描成功 请在APP上操作
打开万方数据APP,点击右上角"扫一扫",扫描二维码即可将您登录的个人账号与机构账号绑定,绑定后您可在APP上享有机构权限,如需更换机构账号,可到个人中心解绑。
欢迎的朋友
万方知识发现服务平台
获取范围
  • 1 / 100
  (已选择0条) 清除 结果分析
找到 9373 条结果
[硕士论文] 朱力
药物化学 扬州大学 2017(学位年度)
摘要:天然产物最初来自于药用动植物,是新药及新药先导化合物的重要来源。自从发现动植物内共生菌在与宿主长期协同进化过程中,形成特殊的代谢途径,能产生结构新颖、活性显著的化学成分,且其具有易于培养以及能够大规模发酵等特点,而成为天然活性成分的新来源。
  毛壳菌(Chaetomium)是真菌毛壳菌科(Chaetomiaceae)中的一个大属,有100多个种。研究表明,该属真菌能产生萜类、甾体类、细胞松弛素类、氧杂蒽酮类和缩酚酸环醚类等多种结构类型的活性化合物,其次生代谢产物值得深入研究。球毛壳菌Chaetomiumglobosum ML-4是青岛农业大学王凤舞博士课题组从青岛海域牡蛎(Oyster)中分离得到的一株共生菌,球毛壳菌Chaetomium globosum IFB-WQ是南京大学功能生物分子研究所从药用植物白茅(Imperata cylindrical)中分离得到的一株内生菌。本学位论文对C.globosumML-4发酵液和C.globosum IFB-WQ固体发酵产物的化学成分分别进行了研究,以期为新药研发提供先导化合物。
  C.globosum ML-4发酵液经乙酸乙酯萃取得粗浸膏3.2g,C.globosum IFB-WQ固体发酵产物的氯仿甲醇提取物先后经乙酸乙酯和正丁醇萃取得粗浸膏26g和17g。粗浸膏经硅胶柱层析粗分离后,以TLC和1H-NMR谱为指导,综合运用硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析、反相柱层析、制备薄层层析以及高效液相色谱等方法对组分进行分离纯化,结果从菌株ML-4中分离得到5个化合物(1~5),从菌株IFB-WQ中分离得到6个化合物(1~2和6~9);采用高分辨质谱、1D和2D核磁共振谱等波谱技术及文献比对的方法对化合物结构进行鉴定,上述化合物分别被鉴定为iso-chaetoglobosin Vb(1)、chaetoglobosin V(2)、tyrosol(3)、5-methyluracil(4)、uracil(5)、chaetoglobosin Fex(6)、chaetoglobosinW(7)、cytoglobosin I(8)和cytoglobosin Ab(9)。其中化合物iso-chaetoglobosin Vb(1)和chaetoglobosin V(2)同时从两株C.globosum中分离得到。本学位论文首次报道了cytoglobosin Ab(9)的波谱数据,iso-chaetoglobosin Vb(1)的绝对构型有待进一步鉴定。
  采用MTT法测定了化合物1、2、6和9对人肝癌细胞株SMMC-7721的体外细胞毒活性,结果发现,化合物2对SMMC-7721细胞具有较强的增殖抑制活性,其IC50值为60.5μg/mL,阳性对照顺铂的IC50值为7.92μg/mL;化合物2对SMMC-7721细胞的增殖抑制活性呈现明显的浓度依赖性。
  化合物1、2、6、7、8和9为细胞松弛素类化合物,文献表明,该类化合物具有抗肿瘤、免疫抑制、抗氧化等多种生物活性。我们前期研究发现,该类化合物对MPP+诱导的PC12细胞损伤具有显著的保护作用,是潜在的抗帕金森病(PD)天然药物,上述细胞松弛素化合物的抗PD活性将在后续实验中做进一步研究。
[硕士论文] 王华芳
流行病与卫生统计学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:将球坐标变换、主成分二次推断函数建模方法及改进非劣分类遗传算法应用于混料设计缓控释制剂处方优化,解决缓控释制剂混料数据的定和约束、共线性及评价指标间的重复测量的问题获得药物累积释放度达到最佳释放目标时的最优处方配比,评价整套优化方案的效果,为混料设计缓控释制剂的建模与优化提供一套合理、可行的方案。
  方法:对处方配比含零与不含零两个实例进行探索性研究,以各时点累积释放度为因变量,以各混料组分为自变量,利用球坐标变换消除自变量间的定和约束,主成分方法解决变量间的共线性问题,运用二次推断函数方法,分别基于可交换相关矩阵、一阶自相关矩阵、无结构相关矩阵建立模型,根据评价指标AIC,BIC选择较优模型,运用改进非劣分类遗传算法(NSGA-Ⅱ)进行优化,最后球坐标反变换获得处方配比,与原文献的优化结果比较。
  结果:在尼莫地平骨架片处方配比不含零的处方优化中,混料组分球坐标变换后,采用主成分分析提取了7个主成分,可解释原信息的99.98%,运用二次推断函数建模,以可交换相关矩阵建立的模型有统计学意义(Q=4.35,P=0.82),效果较好(AIC=20.3451, BIC=25.4575)。采用改进非劣分类遗传算法优化得到Pareto最优解集:所有目标均在处方筛选范围之内,其中有多个方案12h累积释放度(Q12)在99%以上,能达到较好释放。当 HPMC、乳糖、海藻酸钠的比例分别为:0.2649、0.6464、0.0887时,Q12可达到99.60%,3h、6h、9h的累积释放度分别为:21.21%、50.66%,77.60%,均在处方筛选范围内。原文献通过构建Scheffé多项式模型,用等高线图法从图形中主观挑选了5个解构成解方案集,其中有两个方案9小时累积释放度不在规定解范围内。所有方案中12小时累积释放度没有99%以上的解。当HPMC、乳糖、海藻酸钠的比例分别为:0.3458、0.4715、0.1627时,Q12最高才达到98.65%,比本文优化结果低了0.95%。在甲硝唑缓释片处方配比含零的处方优化中,混料组分球坐标变换后,采用主成分分析提取了10个主成分,可解释原信息的99.97%,运用二次推断函数建模,以可交换相关矩阵建立的模型有统计学意义(Q=4.67,P=0.95),效果较好(AIC=26.6661, BIC=37.6192)。采用改进非劣分类遗传算法优化得到Pareto最优解集:多个方案1~4天预测累积释放度与释放目标的差距不超过2%,5天累积释放度均在90%以上。当甲硝唑、PCL、HPMC、GMS比例分别为0.044、0.817、0.115、0.023时,1~5天累积释放度分别为40.32%、55.31%、70.9%、85.08%、92.13%。原文通过建立Scheffé多项式模型寻找到7个最优方案,当第1天和第4天预测累积释放度都达到释放标准时,其他时点预测累积释放度与目标相差很大,不能同时接近最佳释放目标。
  结论:采用球坐标变换消除混料组分的定和约束,主成分二次推断函数解决共线性及累积释放度间的相关性,将二者结合应用于缓控释制剂混料数据建模,并采用NSGA-Ⅱ多目标遗传算法进行组分配比优化,再进行反变换获得符合需要的最佳配方配比,这一整套方案应用于混料设计缓控释制剂的优化研究,是可行且合理的。对于有效解决混料设计缓控释制剂的多目标优化问题,有一定应用价值。
[硕士论文] 贺小琴
药物分析学 解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院 2017(学位年度)
摘要:寡核苷酸适配体(简称适配体,aptamer),系指经指数富集配基系统进化(SELEX)技术筛选得到的一段短的单链寡核苷酸序列(ssDNA或RNA)。适配体通过折叠成一定的三维结构,经空间构型互补与靶分子形成高亲和力,高特异性结合,故又称为“化学抗体”。其与靶分子之间的分子识别作用与抗体极为相似,但特异性和亲和力甚至更高。与抗体相比,适配体稳定性好、能够进行大量的化学合成、并且无免疫原性、无毒性。另外,适配体具有核酸自身变性复性快速可逆、易功能化修饰与标记、及作为优良的纳米器件等诸多特点,是一类重要的“明星分子”。
  随着新型SELEX筛选技术、高通量测序、生物芯片等序列活性评价技术的快速应用,所筛选出来的适配体分子种类逐年增多,作用的靶分子范围从离子、小分子、转录因子、蛋白(酶),到细胞、组织、细菌、病毒等等,也更加广泛。适配体在分析传感、临床诊断和治疗方面存在巨大潜力。然而,到目前为止,仅有少量适配体进入到临床试验研究阶段,仅有一种适配体药物经FDA批准上市,即治疗老年相关性黄斑病变的哌加他尼。做为商业化临床诊断元件的适配体亦寥寥无几,此点与蓬勃发展的适配体研究趋势并不匹配。其主要技术瓶颈应在于其自身二三级结构不清、与药靶的相互作用机制不明、体内生物利用度尚待提高等方面。
  从分子相互作用基础层面而言,大多数适配体存在结构上的易变性、多样性,在与靶分子发生特异性的亲和识别时,多以“自适应”形成优势构型,但大多数适配体—靶分子的精确结构模型尚未得到,多数识别模式的判别具有片面性、经验性。另外,经SELEX技术筛选得到的适配体全长序列中,仅有部分序列存在亲和活性,亟需发展有效的技术方法指导结构剪裁及修饰,从中寻找亲和性更高、特异性更强、序列更短的适配体,除去冗余序列,提高适配体识别研究的容错度、通用性和稳定性。这就使得SELEX后优化(Post-SELEX)成为研究“热点”。Post-SELEX中多采用试错法,依据核酸二级结构及自由能(ΔG)的经验性判断,对适配体序列进行较为随机的剪裁或定点突变。其主要缺点在于随机方法效率较低、难度较大,尚无系统的理论指导和较好的解决方案。
  本学位论文的主要内容则针对上述post-SELEX中的基础科学问题进行了深入研究,共分为五章。
  第一章为前言(文献综述)部分,概述了适配体的特点、应用前景以及适配体研究存在的主要问题;对适配体后筛选优化途径、以及相应的相互作用评价优化方法进行了总结和评述;以及对适配体结构表征方法、适配体做为分析传感元件的应用现状进行了综述。最后提出本论文的立题依据及主要的研究内容。
  第二章为一种步进型组合文库的构建及基于SPR的亲和评价优化方法研究。在本章中,我们基于组合化学思想,以重组人促红细胞生成素α(EPO-α)的适配体807-39nt为模式分子,发明设计了四组步进型序列,构成新型的多方向、步进型适配体小型组合文库。该文库包含向左收缩、向右收缩、两端收缩和两端扩展等四组分子群,共35条序列。并开发了免标记SPR方法,对上述适配体序列进行快速、高效的筛选评价。最终得到了最短适配体—In27,仅保留了初始适配体39nt二级结构中的环部部分,但亲和活性与之相当。从而证实了该小型步进型组合文库构建的合理性和高效性。
  第三章为最短适配体In27的简并序列及结合位点研究。本章使用定点碱基突变的方法,结合结构域划分,筛选评价得到In27序列中对结合产生较大影响的关键碱基。考虑到In27仍然保留了适配体39nt中富含连续鸟嘌呤核苷酸的序列,符合G四聚体(GQ)形成的一般原则,我们在圆二色谱(CD)表征的基础上,将In27上的碱基按-GG(G)-骨架为间隔,划分为D1~D5个结构域,并构建了各定点突变分子群,共6组,分别命名为D1、D2、D3&4、D5、GQ和简并序列定点突变分子群,共32条序列。我们使用表面等离子共振(SPR)方法筛选评价,从该定点突变分子群中最终得到In27的简并序列,从而明晰了最短适配体In27的关键作用碱基。进一步,我们采用亲和竞争作用分析,界定了多种亲和识别分子,如适配体39nt及In27、EPO受体(EPOR)、EPO的单克隆抗体以及麦胚凝集素(WGA),在EPO-α上的结合作用模式。上述研究即为适配体的结构作用特点研究及适配体做为分析传感元件的成功应用奠定了基础。
  第四章为多种光谱技术对于适配体In27的活性高级结构特征研究。适配体的结构具有多样性,其“自适应”式优势构型较易受到包括pH、阳离子类型、稳定保护剂、甚至界面等在内的微环境的影响与调控,这也是大多数适配体和靶分子间相互作用特点尚待厘清和阐明的主要原因之一。本章发展和使用SPR、CD及荧光探针等多种光谱技术,研究和明确了In27的活性与构型间的关系。我们发现阳离子Na+的存在和浓度是影响In27产生特异性亲和识别的关键因素;Na+诱导下In27形成了平行/反平行的混合GQ构型;两种GQ荧光探针硫磺素T(ThT)和 N-甲基间卟啉IX(NMM)在该体系中可用做一对特征性的荧光探针,均可用于表征In27的活性高级构型。EPO-α的加入可与ThT和NMM形成竞争,从而便于利用这两种GQ荧光探针创建活性EPO-α的“光开关”型检测方法。上述研究为阐明新型适配体的活性构型提供了有效的技术组合手段,亦为分析、传感、诊断等应用领域提供了一类作用特点清晰的适配体元件。
  第五章为基于适配体的免标记检测方法研究。生物膜干涉技术(BLI)是一种新型的表面传感技术,具有免标记、灵敏、快速、作用模式多样等特点。本章中将生物素化的适配体39nt或In27固定于链霉亲和素(SA)传感芯片上,优化了用于表面固定的适配体元件的取向、浓度、非特异性作用的克服、再生条件等因素,并利用WGA和适配体作用于EPO-α的不同位点的特征,构建信号放大传感体系,用于溶液中EPO-α蛋白的灵敏检测。同时比较了SPR和BLI技术方法的异同并阐述可能原因。本研究拓宽了适配体做为分析传感元件的应用范围。
  总之,本学位论文立意于创建创新性的小型多方向步进型适配体组合文库,从而高效地筛选优化得到了最短适配体—In27,并在明确其关键碱基位点的贡献基础上构建简并序列。以多种光谱学技术手段,明确和简化得到影响适配体活性构型的关键溶液微环境因素,深入阐明了Na+诱导下的适配体In27的活性高级结构形成特点。最后,基于适配体实现了EPO-α蛋白的免标记、高灵敏检测。在为分析、传感、诊断等应用领域提供了一类作用特点清晰的适配体元件的同时,也为优化适配体结构,阐述适配体与靶蛋白相互作用时结构特征等提供了有效的技术手段。
[硕士论文] 梁红丽
药学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  制备均一性、分散性良好的金纳米颗粒(AuNPs),考察物理化学性质不同的金纳米棒(AuNRs)与金纳米颗粒(AuNPs)对牛血清白蛋白(BSA)与鸡蛋清溶菌酶(HEWL)淀粉样纤维化的影响。
  方法:
  采用经典Frens法制备AuNPs,通过紫外-可见吸收光谱法、动态光散射及Zeta电位分析、透射电子显微镜、电感耦合等离子体质谱法对AuNRs与AuNPs的理化性质进行表征,评价其均一性与分散性。
  以BSA和HEWL作为蛋白质淀粉样纤维化研究对象。采用ThT荧光法、同步辐射圆二色谱法(SRCD)、原子力显微镜(AFM)、SDS-PAGE凝胶电泳法对形成的淀粉样纤维进行表征,考察AuNRs与AuNPs对淀粉样纤维的动力学生长曲线、二级结构、形态学及分子量的影响。
  结果:
  TEM结果显示,AuNPs的平均尺寸为18.48±0.56 nm,Zeta电位为-36.80±0.44,浓度为155.82μg·mL-1,具有良好的均一性和分散性;AuNRs尺寸分别为20×40 nm、20×60 nm、20×80 nm,Zeta电位分别为43.13±1.16、39.83±0.76、20.40±1.11 mV。AuNRs-2、AuNRs-3、AuNRs-4与AuNPs在水溶液中的平均粒径分别为(1.63±0.04)×(51.36±0.75)、(5.06±0.06)×(82.73±0.78)、(5.47±0.20)×(104.61±6.5)、34.29±0.19。
  BSA纤维化动力学曲线遵循指数型增长规律。相同浓度的AuNRs对BSA纤维化的抑制作用明显大于AuNPs。纤维化过程中,BSA二级结构中的α-螺旋结构含量逐渐降低,β-折叠结构含量逐渐升高,AuNRs与AuNPs的加入对上述过程均具有抑制作用。BSA成熟纤维形态相互缠结,呈网状结构,高浓度AuNRs组纤维较短且分散,AuNPs组纤维多数团聚,形成大的无定型团聚体。SDS-PAGE结果表明,高浓度AuNRs与AuNPs组BSA形成的大分子量纤维均明显减少。
  HEWL纤维化动力学曲线遵循“S”型增长规律,纤维化过程中α-螺旋结构特征峰峰位置发生蓝移,AuNRs与AuNPs加入后其蓝移程度增大。HEWL成熟纤维形态呈较长的丝状纤维结构,AuNRs组 HEWL形成蛋白质的无定型聚集体,AuNPs组HEWL形成较短的丝状纤维。
  结论:
  BSA与HEWL纤维化能够形成形态良好的淀粉样纤维,其具有蛋白质淀粉样纤维的典型属性,AuNRs与AuNPs均可抑制两者的纤维化,且具有浓度依赖性。相同浓度下,AuNRs的抑制作用大于AuNPs。
  本课题为国家自然科学基金“核分析技术指导下的生物稳定和安全性量子点生物荧光探针的设计和合成”(编号:11375211)。
[硕士论文] 卫莺
药物分析学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  利用光谱法、计算机辅助药物分子设计和药物亲和反应靶标稳定技术研究四种有机锡化合物[二-(2,6)-二氟取代二正丁基锡(DBDFT)、二-(2,4)-二氟取代二苯基锡(DPDFT)、二-(2,4)-二氯取代二苯基锡(DPDCT)和二-4-氯取代二正丁基锡(DBDCT)]与 CYP3A4代谢酶的相互作用,比较不同有机锡化合物与CYP3A4代谢酶相互作用的大小,并研究有机锡化合物对CYP3A4代谢酶构象的影响。
  方法:
  (1)用紫外可见光谱法研究有机锡化合物是否能与CYP3A4代谢酶形成配合物;用荧光光谱法研究有机锡化合物与CYP3A4蛋白形成配合物的猝灭机制和结合参数,并对四种有机锡化合物与 CYP3A4的作用力大小进行比较;荧光光谱法与紫外可见光谱法相结合研究有机锡化合物与CYP3A4蛋白是否发生非辐射能量转移。(2)用同步荧光光谱法、三维荧光光谱法、圆二色谱法和计算机辅助药物分子设计中的分子对接模块研究有机锡化合物对CYP3A4蛋白构象的影响,明确有机锡化合物对CYP3A4蛋白中色氨酸和酪氨酸微环境、肽链骨架的微环境、α螺旋含量的影响以及形成氢键的位置。(3)用药物亲和反应靶标稳定技术研究有机锡化合物与CYP3A4蛋白反应后对消化酶的抵抗作用,明确CYP3A4代谢酶和有机锡化合物形成的的配合物能够保护CYP3A4蛋白。
  结果:
  (1)不同结构类型的有机锡化合物与 CYP3A4代谢酶的结合参数、作用力类型和能量转移值不同:1)当四种有机锡化合物(4×10-5 mol·L-1)与CYP3A4蛋白反应后,在280 nm处, DBDFT-CYP3A4、DPDFT-CYP3A4、DPDCT-CYP3A4和蛋白的保护作用比较明显,DPDCT对裂解的CYP3A4蛋白几乎没有保护作用,可能是由于DPDCT与CYP3A4的结合作用比较弱,没有观察到对CYP3A4蛋白的保护作用,这与前述四种有机锡化合物与CYP3A4代谢酶的结合强弱顺序基本一致。
  结论:
  有机锡化合物与CYP3A4代谢酶结合形成了较为稳定的配合物,它们可能结合在CYP3A4的活性区域,二者发生相互作用可使得CYP3A4的肽链和二级结构发生改变。有机锡化合物与CYP3A4的结合作用力强弱不同,会影响其在体内的代谢过程。结合课题组前期实验结果推测它们与CYP3A4代谢酶的结合导致酶活性抑制,从而使得有机锡化合物在体内的抗癌作用时间增加,抗癌活性增强。
[硕士论文] 格日乐
应用化学 内蒙古大学 2017(学位年度)
摘要:RNA干扰(RNAi)是双连RNA诱导的转录后水平上的基因调控,把特异性靶mRNA降解,从而下调疾病有关的基因。它已经表现出了治疗基因的异常表达导致的各种疾病的巨大潜力。在RNAi的临床应用中,研究出高生物相容性、高效率递送载体极为关键。
  本研究前期工作中,已经制备出的核酸载体有DoGo2、DoGo3、DoGo4α2δ2、DoGo4α3δ1脂质复合物等。它们都通过调控DoGo1的亲水头部而合成出来的。本论文以天然氨基酸原料构建了三种脂质化类肽,经过调节氨基酸组成、多肽氨基酸数、胺类合成出DoGo6、DoGo311、DoGo121。我们通过1H-NMR和质谱物性确定化合物的结构与分子量等,通过透射电镜、电动电势及激光粒度等方法对脂质复合物进行表征。对DoGo6、DoGo311、DoGo121脂质复合物的生物活性进行研究。实验结果表明,它们的生物相容性均比商用的转染试剂Lipofectamine2000更好。DoGo6、DoGo311脂质复合物在较低的氨基(N)/磷酸基团(P)比例下可以与dsDNA结合。在体外转染实验中,转染质粒、siRNA(siGAPDH、siPLK1)。实验结果表明,随α氨基数的增加,能够增加DNA/siRNA转染效率,同时,DoGo6脂质复合物对293T、HeLa、HepG2等细胞株具有潜在的靶向性。
[硕士论文] 田伟刚
中(蒙)药化学与药理学 内蒙古民族大学 2017(学位年度)
摘要:目的:为了寻找抗炎活性好、毒副作用小的新化合物,本研究采用拼合原理,将报道中具有抗炎活性的三唑环与酰肼结构拼合到一起,设计合成了20个N'-(1-取代苯基亚甲基)-1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰肼化合物。
  方法:1.目标化合物的合成:目标化合物的合成是以氯苄为起始原料,经过叠氮化,环化,肼解,取代四步反应获得。所合成化合物采用1H-NMR和13C-NMR确证其结构,并测定了相应的熔点;2.目标化合物的抗炎活性测定:目标化合物采用LPS(脂多糖)诱导的巨噬细胞损伤模型评价抗炎活性,同时采用MTT法评价细胞毒性。
  结果:所合成的20个化合物结构与目标结构一致;部分化合物表现不同程度的抗炎活性;其中化合物5和20对LPS诱导巨噬细胞损伤有较好的保护作用,对TNF-α的表达显示出一定的抑制作用,提示可能存在较好的抗炎作用。
  结论:1.本研究的创新点在于利用拼合原理将三氮唑结构和酰肼结构拼合到一个化合物中,并对其细胞毒性和抗炎作用进行了研究;2.合成化合物为未见文献报道的新化合物,具有一定的抗炎活性,表现为对TNF-α的抑制作用。
[硕士论文] 罗俊
生物学 西南科技大学 2017(学位年度)
摘要:四氢-β-咔啉生物碱是自然界中常见的吲哚类生物碱,其中一个侧环中含有一个氮原子位于吲哚氮的β位。四氢-β-咔啉生物碱主要存在于苦木科、藜芦科等植物的根、皮、叶和种子以及海洋生物中。四氢-β-咔啉生物碱具有广泛的生物活性和药理作用如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗血小板凝聚等活性。
  近年来的研究发现,Rh(II)-卡宾(一种由N-对甲苯磺酰基-1,2,3-三氮唑重氮前体获得的中间体)在合成氮杂环化合物方面有巨大优势,考虑到四氢-β-咔啉化合物合成方法的局限性,本研究发展了一种基于Rh-AVC的全新合成四氢-β-咔啉化合物的方法。本研究围绕四氢-β-咔啉衍生物的合成展开工作,重点对四氢-β-咔啉骨架的合成方法、四氢-β-咔啉结构多样性衍生、生物活性和构效关系四个方面进行了研究。
  在合成方法方面,我们发展了一种基于二价铑催化剂催化的N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与吲哚环发生的分子内环合合成C4-取代的四氢-β-咔啉化合物的方法,该合成方法具有产率高、反应迅速等特点。本研究共合成了19个四氢-β-咔啉化合物及4个相关产物,这23个化合物都是未经报道的新化合物。还设计了一个三步一锅法合成四氢-β-咔啉化合物,并完成了天然产物Oxopropaline G的形式合成。所有的化合物都经过1H-NMR,13C-NMR和HRMS对结构进行鉴定。
  在活性测试方面,对23个四氢-β-咔啉化合物进行了体外的抗Hela细胞活性测试,测试结果表明,大多数化合物对Hela细胞都有抑制活性,其中11e、11f、11l、11m、11p、11r和11v这7个化合物,在40μmol/mL时,抑制率分别为65.6%、73.7%、69.5%、53.9%、61.9%、55.7%及53.7%,具有一定的生物活性。通过构效关系分析,吲哚环上所带取代基R1的大小、位置及电负性对活性都有影响。所带基团越大,电负性越强,空间位阻越大,对Hela细胞的抑制活性越小,但在四氢-β-咔啉生物碱的5位和6位带有甲氧基,会增强抑制活性。而吲哚氮原子上所带取代基的电负性对抑制活性的影响更明显,电负性越强,结构越稳定,对Hela细胞的抑制活性也越大。
[硕士论文] 叶茂林
有机化学 湖南师范大学 2017(学位年度)
摘要:本论文分为两章:
  1.阿齐沙坦酯的合成。阿齐沙坦酯属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,临床上用于治疗高血压。论文已对国内外文献报道的阿齐沙坦酯合成路线进行了综述,并在此基础上设计了一条合成路线。该路线以1-[(2'-氰基联苯基-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯3为原料,首先在碳酸氢钠作用下与盐酸羟胺反应得氨基肟4,4在氢氧化钠水溶液中水解得中间体5,5再与4-(氯甲基)-5-乙基-[1,3]-二氧杂环戊烯-2-酮反应得中间体7,7再与N,N'-羰基二咪唑成环得阿齐沙坦酯1,最后1在丙酮中与2-乙基己酸钾成盐得阿齐沙坦酯钾盐。该路线条件温和、操作简便、总收率可达9.6%,可适用于大规模生产。为了加强对阿齐沙坦酯原料药的质量控制,本文合成了13个阿齐沙坦酯相关物质,并用1H-NMR和13C-NMR进行了结构表征。
  2.阳离子表面活性剂的合成。传统的表面活性剂广泛应用于工业生产和日常生活中,然而也会对环境造成污染。因此,我们有必要开发一条对环境低污染的阳离子表面活性剂合成路线。本文共合成了两类阳离子表面活性剂,单次产量可达20 g。一类是以N(ε/α)-苄氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐为起始原料,首先在甲醇中与二氯亚砜进行酯化,然后接上长链酰基(酰基碳原子数可为10、12、14),最后在氢气氛围下,以Pd/C作催化剂脱Cbz保护基,可分别得到N(α/ε)-酰基赖氨酸甲酯盐酸盐。另一类是单链酯基季铵盐和Gemini型酯基季铵盐表面活性剂。首先,以N,N-二甲基乙醇胺为起始原料,与十酰氯和月桂酰氯反应得相应的酯胺中间体,然后分别与溴甲烷反应得单链酯基季铵盐表面活性剂,与1,3-二溴丙烷、1,6-二溴己烷反应得相应的Gemini型酯基季铵盐表面活性剂。同时利用1H NMR和13C NMR对这些产物进行了结构表征。测定了N(α)-酰基赖氨酸甲酯盐酸盐在298.15 K下的临界胶束浓度(CMC)并计算了胶束形成过程的标准Gibbs自由能变化△Gmθ,结果表明随碳链长度增长,CMC减小,△Gmθ变得更负,自发形成胶束的能力增强。对等摩尔比的丙氨酸异丙酯十二烷基硫酸盐和N(α)-癸酰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐复配系统的CMC进行了测定,其表面活性远高于单一离子表面活性剂,阴阳离子表面活性剂复配系统有广阔的应用前景。
[硕士论文] 李康楠
化学 陕西科技大学 2017(学位年度)
摘要:多肽类药物在治疗心血管疾病、癌症、内分泌类疾病、代谢类疾病、血液病、传染性疾病和疼痛缓解等众多方面都有显著的疗效和广泛的应用前途。与有机小分子化学药物相比,多肽类药物往往更为温和、副作用小、特异性强,不会引发严重的免疫反应。随着药物化学和生命科学的快速发展,近年来多肽类药物的研究和开发也表现出快速发展的趋势。肽类药物定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)就是应用数学统计学方法来定量描述肽类药物或其类似物的化学结构与特定的肽药物活性之间的关系。采取实验测量评估肽类药物活性的方法极大的耗费人力和时间,因此肽类药物定量构效关系在肽类药物的研发中有重要的意义。在肽类药物定量构效关系中最为重要的就是肽药物结构的表征。因为肽类药物的空间结构和功能活性信息大都取决于其一级结构及氨基酸序列,因此,氨基酸描述符的选择和建立对肽类药物 QSAR的研究至关重要。本论文内容包括以下三部分:
  第一部分本文从20种天然氨基酸的41个分子轮廓指数(randic molecular profiles)、44个分子特征值指数(eigenvalue based indices)和47个分子运转路径数目(walk and path counts)分别进行主成分分析,得出一种新的氨基酸描述符-SVREW。用 SVREW描述符表征抗菌肽、苦味肽、ACE抑制肽、后叶催产素类似物、HLA-A*0201限制性 CTL表位肽等典型的多肽药物。采用逐步回归结合多元线性回归(stepwise linear regression-multiple linear regression,SMR-MLR)建立定量构效关系模型,同时采用内外部双重验证的方法来检验模型的稳定性。经研究表明,SVREW描述符用于肽分子结构表征所建模型稳定性与预测能力均较好,有望成为多肽定量构效关系研究中一种有效的结构表征方法,并对新药物的发现和研究提供指导。
  第二部分采用比较分子场分析(CoMFA)的方法、比较分子相似性指数分析(CoMSIA)的方法、全息定量构效关系(HQSAR)的方法研究了150个血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)抑制三肽降压活性与分子结构之间的关系。并且采用分子对接技术研究ACE抑制三肽与受体ACE酶相互作用的机理和方式。结果表明,立体场和静电场是影响ACE第三部分本文提出利用三维原子场相互作用矢量(3D-Holographic Vector of Atomic Interaction Field,3D-HoVAIF)对苦味二肽分子结构进行表征,并利用 SMR-MLR建立苦味二肽定量构效关系模型,同时采用内外部双重验证的方法检验模型的稳定性。结果表明,3D-HoVAIF能较好地表征苦味二肽结构。取得了比以往用氨基酸描述子表征苦味二肽结构较好的结果。
  抑制三肽降压活性大小的主要因素,构建的QSAR模型具有良好的稳定性与预测能力。
[博士论文] 李敏智
食品营养与安全 江苏大学 2017(学位年度)
摘要:咔咯是具有18π电子共轭结构的卟啉衍生物,也是包括维生素B12在内的诸多天然产物的核心结构,在配位化学中表现出能稳定高价态金属的特点。A2B型咔咯衍生物及其金属配合物的分子对称性较低、结构新颖,由于其性质独特,已在多个领域表现出良好的潜质。DNA是遗传信息的重要载体,许多小分子能以DNA为靶向物质,与DNA发生相互作用,破坏模板作用,使核酸链发生断裂,从而影响基因的调控和表达。由于咔咯衍生物易通过食物、药物等途径进入体内,可能导致的生物学不确定性需予以高度重视。
  本文以A2B型咔咯衍生物及其金属配合物为对象,重点针对化合物的合成、电子结构、催化性质以及与DNA相互作用开展研究。利用多种光谱学、电化学、光谱电化学以及理论计算方法,针对化合物电子结构与催化效率、DNA相互作用的关系展开系统性讨论,为今后理性的分子设计、合成及分析提供参考。论文工作获得的主要结果如下:
  1.利用水-甲醇体系,合成并分离出七例具有卤素取代的A2B型咔咯自由碱。随着溶剂极性的变化,咔咯自由碱环内NH键的位置会发生相应的改变。经过系列光谱学和理论计算的研究证明,溶剂效应能有效影响化合物NH异构,且这种NH异构会带来相应的分子内电荷转移的改变,并使得化合物吸收光谱的位置随着溶剂极性的增加而发生红移。
  2.以含卤原子取代的A2B型咔咯自由碱为中间体,合成并分离出七例金属钴咔咯配合物,并通过晶体结构证实了化合物的分子结构。实验证明,这七例化合物的电子结构能通过改变单一取代基进行系统性调控。在研究金属钴咔咯配合物电化学催化析氢反应性能时,首次证明了通过单一取代基改变来实现两步调控电催化析氢反应的新颖途径,并利用TD-DFT理论计算探讨了催化效率与分子结构的关系。
  3.以间硝基二吡咯甲烷为中间体,分别合成了四例具有零、一、二、五个氟原子的A2B型金属铜咔咯配合物。实验结果表明,随着氟原子个数的增加,化合物的吸收光谱发生蓝移,即具有更明显的缺电子结构。此外,随着化合物中所含氟原子个数的增加,电催化析氢反应效率增加,即缺电子结构有利于电催化析氢反应效率的提升。
  4.合成并分离出四例具有“push-pull”结构的金属铜咔咯配合物,即在金属铜咔咯配合物的meso-位点分别引入给电子基团和吸电子基团。电子结构研究结果表明,引入“push-pull”取代基能有效调控分子HOMOs和LUMOs能级,使铜咔咯衍生物的吸收峰延伸到近红外。另一方面,“push-pull”取代基能有效调控铜咔咯电催化析氢反应的效率。
  5.合成并分离出四例具有“push-pull”结构的金属锰咔咯配合物,与传统的锰咔咯配合物相比,它们表现出了新颖的电子结构,即近红外吸收、较宽的光谱范围等。同时,化合物在与小牛胸腺DNA(ctDNA)相互作用时,能表现出明显的荧光猝灭,且猝灭速率能通过电子结构系统性调控。
  综上,本文共合成了26例全新的A2B型咔咯衍生物及其金属配合物,这些化合物具有新颖的分子结构、电子结构,在光谱学、电化学、光谱电化学表现出有趣的性质,可以利用这些化合物调控电催化析氢反应及与DNA的相互作用。
[硕士论文] 吴英纪
化学 陕西科技大学 2017(学位年度)
摘要:这些年来,随着科学技术的不断发展,计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design, CADD)已经成为一种新型的药物研发技术。计算机辅助药物设计法是把化学、计算机以及统计学等学科结合为一体的交叉性学科。这种药物研究方法是采用计算机科学中的分子模拟、软件程序以及图形学来研究药物结构与生物活性之间的关系,并对已知的先导化合物进行分子结构优化或者设计新的药物分子,以此来提高药物的生物活性。
  本论文以三维定量构效关系(3D- Quantitative Structure- Activity Relationship,3D-QSAR)和分子对接技术为主要研究方法,分别对HIV-1蛋白酶、HIV-1非核苷类逆转录酶、HIV蛋白酶以及神经氨酸酶的抑制剂进行了QSAR和分子对接研究并设计了一些新的、有较好活性的抑制剂分子。
  本论文的主要研究内容有以下五个方面:
  1.为了更好地研究和理解物理化学作用可以影响HIV蛋白酶的生物活性,所以建立了34个七氮杂环衍生物模型。本章中采用比较分子相似性指数法来建立定量结构活性关系模型。当获得的交互验证系数(Qcv2)和非交互验证系数(Rcum2)分别为0.586、0.931时,认为此模型为最佳模型。然后通过测试集(包括7个化合物)来进一步验证CoMSIA模型的预测能力,并得到RPred2为0.973。最后采用分子对接技术研究化合物与HIV蛋白酶活性位点的结合模式,以及在该结合位点的实际键合模式。由3D-QSAR模型和分子对接所提供的信息也许有助于人们更好的理解七氮杂环衍生物的结构信息,并且也有利于设计潜在的抗HIV蛋白酶分子。
  2.运用分子对接(AutoDock)法研究了24个5,6-二氢-2-吡喃酮衍生物与HIV-1蛋白酶的作用,并应用3D-QSAR研究了其结构和生物活性之间的关系。最终得到模型的复相关系数分别为(Rcum2)0.961、(Qcv2)0.897,外部的复相关系数(Qext2)为0.880,从结果可以看出3D-QSAR对化合物的抗HIV活性具有比较好的预测能力。
  3.应用AutoDock研究了二芳基苯胺衍生物与HIV-1非核苷类逆转录酶的相互作用,并运用三维全息原子场作用矢量的方法(3D-Holographic Vector of Atomic Interaction Field,3D-HoVAIF)和多元线性回归方法(Multiple Linear Regression, MLR)研究了其结构与活性间的关系。MLR建模得出的复相关系数分别为(Rcum)0.949、(Qcv)0.799,从结果可以看出3D-QSAR模型对化合物的抗艾滋病活性具有比较好的预测能力。
  4.为了更好地理解生物化学的相互作用可以影响HIV-1蛋白酶的生物活性,采用一种基于3D-QSAR的3D-HoVAIF法来研究一系类的N-芳基噁唑烷酮-5-甲酰胺衍生物(包含38个化合物)的HIV-1蛋白酶抑制剂。对于回归模型的建立采用两种不同的变量选择方法,即多元线性回归(MLR)和偏最小二乘(Partial Least Squares, PLS)法。其中MLR模型获得的相关参数分别为Rcum2(0.938)、交互验证系数(Qcv2)0.776、外部相关系数(Rtest2)0.811、外部交互验证系数(Qext2)0.736,而PLS模型的相关系数为(Rcum2)0.813、交互验证先关系数(Qcv2)0.756、外部相关系数(Rtest2)0.936。而且采用分子对接研究化合物的实际构象在HIV-1蛋白酶活性位点的作用。研究发现化合物活性趋势和分子对接结果一致,通过进一步研究分析表明了32号化合物与蛋白酶受体上的ILE50和ASP29氨基酸残基形成了氢键的互相作用。
  5.为了更好的理解神经氨酸酶(neuraminidase)抑制剂的生物活性受分子间物理化学相互作用的影响,所以选取影响流感病毒的28个四氢噻唑-4-羧酸衍生物来建立定量构效关系模型。本章中采用3D-HoVAIF法和MLR法创建描述子并建立了定量构效关系模型。通过对训练集和测试集的进一步验证来分析模型的预测能力。最终得到模型的复相关系数分别为Rcum2(0.984)、Qcv2(0.947)、测试集复相关系数Qext2(0.967)。最后通过分子对接验证进一步分析了化合物与神经氨酸酶在结合位点上的键合模式。
[博士论文] 李伟硕
药剂学 浙江大学 2017(学位年度)
摘要:刺激响应型聚合物纳米给药系统,是指对某种或几种特定的外界环境刺激,比如pH,温度,酶及光等产生响应,破坏给药系统结构的稳定性,从而实现药物的刺激响应型释放。在这些刺激响应型聚合物纳米给药系统中,温度敏感型聚合物纳米给药系统得到了广泛的关注,这可能是由于对肿瘤部位的温度刺激一方面可以辅助药物从聚合物纳米给药系统中的快速释放,提高化疗疗效,另一方面高温本身也可以实现肿瘤的热疗。本研究主要内容包括:
  ⑴利用自由基聚合合成了一种具有上临界溶解温度的聚合物聚(丙烯酰胺-丙烯腈),并考察了聚合物的组成及分子量对其上临界溶解温度的影响:当聚合物中丙烯腈的比例从10.7%增大到24.4%mol时,该聚合物的上临界溶解温度相应地从28℃增大到56℃。而当聚合物的分子量从51.3 kDa降低到14.6 kDa时,该聚合物的上临界溶解温度相应地从83℃降低到30℃。然后,进一步将聚乙二醇化学嫁接到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)上,得到在聚合物上临界溶解温度以下具有两亲性的的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,并考察了不同链长度及嫁接密度的聚乙二醇对聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇自聚集行为的影响:当聚乙二醇中乙二醇的重复单元为33,83和186时,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的临界自聚集浓度相应为128.8μg/mL,30.2μg/mL和420.8μg/mL。另外当聚乙二醇的嫁接密度(聚乙二醇/每摩尔嫁接物,mol/mol)为0.5,4.8和7.2时,聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇的临界自聚集浓度相应为71.7μg/mL,30.2μg/mL和365.9μg/mL。以乙二醇重复单元为83的聚乙二醇对丙烯腈的组成比例为19.0%mol,分子量为32.5 kDa的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)进行4.8 mol/mol的修饰可得上临界溶解温度为43℃并且临界自聚集浓度在30.2μg/mL的聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇,应用于后续研究。
  ⑵聚-聚乙二醇胶束可以有效包裹阿霉素,载药前后,都表现出了较为均一的粒径分布,粒径在50 nm左右。聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束表现出了温度触发的药物释放行为,在43℃时,48 H内有接近80%的药物被释放,而在37℃时,48 H内只有40%的药物被释放。该聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束可以被肝癌BEL-7402细胞有效摄取并且经过43℃处理0.5H后,抗肿瘤疗效相对于没有经过43℃处理而言,得到显著提高(IC50:1.6 vs3.2μg/mL)。另外,该聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束在尾静脉给药24 H后,可以有效聚集到肿瘤部位。辅以微波热疗之后,肿瘤部位的温度在5 min之内升高6℃,肿瘤抑制率达到了92.8%,并且有50%的实验组动物的肿瘤完全消失,也没有出现后期肿瘤复发现象。而只经过聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药胶束处理而没有辅以微波热疗组,肿瘤抑制率只有55.6%。
  ⑶BEL-7402肝癌靶向多肽A54化学修饰到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇胶束表面,得到的A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)胶束能够有效包裹阿霉素,进一步包裹磁性纳米粒,可以得到A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束。该载药磁性胶束表现出了较为均一的粒径分布,粒径位于120 nm。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束的微波产热效率相对于A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组得到提高:微波处理30 min后,温度升高率分别为170%和120%。该A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药磁性胶束表现出了微波触发的,温度敏感型药物释放行为,经过微波处理30 min之后的后续12H之内,有将近55%的药物被释放,而未经微波处理组,12H之内只有15%的药物被释放。A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束相对于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束有一个更好的BEL-7402肿瘤细胞摄取作用,摄取量在12H内提高了几近一倍,在辅以微波热疗后,抗肿瘤疗效得到大幅度提高(IC50:0.7 vs1.4μg/mL),而A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)-聚乙二醇载药磁性胶束辅以微波热疗的抗肿瘤疗效在A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶柬辅以微波热疗的抗肿瘤疗效基础上,进一步得到了提高。另外,该A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药磁性胶束在尾静脉给药24 H后,可以有效聚集到肿瘤部位,几近聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)磁性胶束的2倍,辅以微波热疗之后,肿瘤部位的温度在15 min之内提高了10℃,体内抗肿瘤疗效相比于聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组和A54-聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)载药胶束组,都得到了显著提高(p<0.05)。
  ⑷提供了一种可控的并且具有可调节的上临界溶解温度和自聚集行为的两亲性聚合物合成方法;利用上临界溶解温度在43℃的聚合物构建了上临界溶解温度型聚合物纳米给药系统用于抗肿瘤研究,该聚合物纳米该药系统在完成将抗肿瘤药物特异性递送到肿瘤部位的任务后,能对肿瘤部位温度的升高(微波热疗)作出响应,完成药物的快速释放,使抗肿瘤的化疗疗效得到提高;进而,构建了一种肝癌靶向多肽A54修饰的,上临界溶解温度型,磁性,聚合物纳米给药系统,一方面A54多肽介导的给药系统在肿瘤部位的特异性聚集以及温度敏感型药物释放行为使该给药系统的化疗疗效得到提高,另一方面由于载药磁性胶束在微波场内的产热介质作用,使微波热疗的抗肿瘤疗效在不提高微波功率及治疗时间的前提下,得到提高。从而发明了一种由微波触发的,化疗与热疗联合治疗的抗肿瘤疗法。
[博士论文] 胡奔
生物信息学 华中农业大学 2017(学位年度)
摘要:高通量筛选和组合化学技术的应用虽然没有提高药物发现的效率,却积累了大量的生物活性数据。随着开源药物设计运动的兴起,药物化学家可以免费获得的活性数据越来越多。如何有效地利用这些数据指导药物开发,是药物化学家面临的一个重要问题。考虑到配基生物活性构象空间的有限性,本文提出了一种基于PDB(Protein Data Bank)配体形状相似性向量的分子描述符——三维生物相关谱(Three-Dimensional Biologically Relevant Spectrum,BRS-3D),并将其应用于定量构效关系分析和基于配体的虚拟筛选研究。本论文包括以下五个部分的内容:
  1)构建了三维生物相关代表化合物数据库(3D Biologically-relevantRepresentative Compound Database,BRCD-3D)。首先,以sc-PDB数据库中9878个配体作为候选分子,计算两两分子之间三维结构相似性;其次,利用得到的配体分子相似性矩阵进行聚类,获得了300个结构多样的分子,作为生物活性构象空间的多样性子集,称之为BRCD-3D。
  2)实现了BRS-3D的自动计算并探讨了不同参数对其计算结果的影响。以BRCD-3D中的300个分子作为模板,利用三维分子叠合方法,将目标分子依次叠合到模板分子上,得到300维的形状相似性打分向量,即为目标分子的BRS-3D。通过对比不同参数计算的BRS-3D,研究发现:利用三维分子叠合打分方法计算BRS-3D要优于分子对接打分方法,且目标分子合理的初始三维构象有利于得到稳定的计算结果,此外,BRS-3D的计算不受电荷类型和计算平台的影响。
  3)利用支持向量机(Support vector machine,SVM)方法,以BRS-3D作为特征变量,构建了42组不同GPCR类靶标活性和非活性分子的预测模型,对BRS-3D在构效关系研究中的有效性进行了验证。结果表明,基于BRS-3D的SVM判别模型可以很好的区分GPCR类靶标的活性和非活性分子。特征选择的研究结果表明,使用BRS-3D中全部300维的特征构建的模型预测能力最好,但对于少数模型,仅使用BRS-3D中30%的特征也可得到最优的预测效果,特征选择有效降低了模型的复杂度以及过拟合风险。对比基于BRS-3D的模型和基于现有二维或三维描述符的模型,结果表明,BRS-3D模型的预测能力要显著优于MOE三维描述符,在一部分数据集中,BRS-3D的表现甚至要优于Dragon二维描述符。
  4)选取DUD(Directory of Useful Decoys)中13组标准数据集,建立了基于BRS-3D的相似性搜索流程,对BRS-3D方法在虚拟筛选中的效率进行了验证。对比不同相似性度量指标对不同结构类型化合物早期识别能力以及对数据集整体预测能力的影响,结果显示,Cosine系数是提问分子和数据集分子间BRS-3D相似的最佳度量指标,这一结果同时表明BRS-3D方法可以有效的富集到结构差异较大的活性分子,具有一定的骨架跃迁能力;对比基于BRS-3D方法和FieldScreen、DOCK、LigMatch、2D fingerprint方法在上述13组数据集中虚拟筛选的表现,结果表明BRS-3D在五种方法中的表现居中,优于FieldScreen和DOCK方法,但次于LigMatch和2D fingerprint方法。
  5)利用基于BRS-3D的预测模型,对组蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylase1,HDAC1)抑制剂进行了虚拟筛选,并对筛选得到的化合物进行了活性测试。本文通过整合HDAC1抑制剂理化性质Bayesian判别模型、基于BRS-3D的活性和非活性SVM判别模型、基于BRS-3D的高活性和低活性SVM判别模型、基于BRS-3D的k最近邻活性拟合模型以及基于HDAC1上市药物SAHA的3D药效团模型,构建了两个不同的筛选流程,并从Specs、Enamine和ChemDiv三个商业化合物库的类药性或类先导性分子中筛选得到了144个苗头化合物,活性测试结果表明,有两个化合物的IC50值达到μM级别,分别为43.99μM和30.07μM。
  综上,本文提出了一种新的分子三维结构描述符——BRS-3D,实现了BRS-3D的自动化计算,探索了BRS-3D计算过程中的各种参数,并验证了BRS-3D方法在定量构效关系分析和基于配体的虚拟筛选中应用的有效性,为利用和整合高通量筛选和组合化学产生的大量活性数据提供了一种有效的解决方法。
[硕士论文] 尚俊
生物信息学 华中农业大学 2017(学位年度)
摘要:随着计算水平(规模和精度等)的飞速提高,计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)在药物设计中扮演越来越重要的地位。其从基于配体的药物设计(ligand-based drug design,LBDD)和基于结构/受体的药物设计(structure/receptor-based drug design,SBDD)两种角度利用虚拟筛选(virtualscreening,VS)大大缩短了药物研发时间,并显著降低了高通量筛选(high-throughputscreening,HTS)等所需的花费。而各种供应商提供的大型可购买小分子筛选库是虚拟筛选不可或缺的来源,其中含有的小分子即本研究所称的商业化合物。为特定的VS流程选择最佳筛选库,对于提高成功率和避免在后期实验阶段浪费资源是非常重要的。因此分析不同筛选库中分子的结构特征和多样性是很有必要的。同时,这又是基于海洋或陆地来源的天然产物的药物发现的新黄金时期。各种挖掘天然产物价值的研究层出不穷,大大推动了天然产物在实际药物设计过程中的使用。而海洋天然产物(marine natural products,MNPs)和陆地天然产物(terrestrial natural products,TNPs)之间的结构差异是一个十分有趣而关键的问题。所以,本论文对一些代表性商业数据库和许多天然产物库进行了基于结构的化学信息学分析。
  在本研究中,首先,我们对11种可购买筛选库和中药化合物数据库(TraditionalChinese Medicine Compound database,TCMCD)的结构特征和骨架多样性进行了分析比较。其骨架由Murcko骨架和Level1 Scaffold Tree表征,其多样性特征通过骨架计数和累积骨架频率曲线来刻画,并通过Tree Maps和SAR Maps进行可视化。分析表明,基于具有相似分子量分布的标准化子集,Chembridge,ChemicalBlock,Mucle,TCMCD和VitasM在结构上比其他数据库更加多样化。与所有可购买的筛选库相比,TCMCD具有最高的结构复杂性,但更保守的分子骨架。此外,我们发现一些代表性骨架是针对不同药物靶标的药物候选物的重要组成部分,例如激酶和G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs),因此在筛选库中含有这些药骨架的分子可能是相关靶标潜在的抑制剂。这启发我们哪些可购买的化合物库在相应的VS中可能产生更好的结果
  其次,我们分析了两种天然产物(MNPs和TNPs)的重要物理化学性质,结构特征和类药性,并从进化角度对其差异进行了讨论。结果显示,MNPs具有更低的溶解度。从独特的片段和骨架的角度看,MNPs具有更长的长链且通常形成大环,特别是8至10元环。在MNPs中发现了更多的氮原子,卤素(特别是溴原子)和更少的氧原子,这表明MNPs可以通过比TNPs更多样化的生物合成途径合成,并且早期地球上的氧浓度影响代谢进化。而TNPs比MNPs具有更多的五或六元环,表明它们在结构上更稳定。与陆地化合物相比,海洋化合物中高达76.83%的Murcko骨架是独特的。此外,综合来看,尽管两种天然产物的类药性评估很接近,MNPs(78.06%)比TNPs(76.61%)有稍高的类药性,这可以通过进化观点来解释:古老的物种(如海洋中的许多物种)由于生物体和分子之间的共进化作用而能够提供更多的靶标化合物(hits)。但考虑到已有许多TNPs被开发,以及MNPs的巨大潜力,我们相信MNPs可能给从事药物发现的研究人员带来更多的希望。同样的,本文中提到的TNPs的特征也会在今后的药物设计中起到一定作用。
[博士论文] 郭晓萌
药剂学 浙江大学 2017(学位年度)
摘要:癌症是危害人类生命健康的主要疾病之一,癌症治疗一直是医药研究领域亟待解决的难题。相对于小分子药物,纳米材料具备独特的光学、热学、电学和磁学性质,为肿瘤的成像和治疗提供新思路,在医药领域已经显示出极大优势。纳米材料可以同时实现药物在肿瘤部位的持续性递送,载体体内分布的实时监控和药效评价,目前构建这种集多种功能于一体的纳米材料受到广泛关注。多功能纳米材料生物应用的优势取决于理化性质,尤其是粒径。材料可发挥的每种功能对应的最优纳米粒尺寸有可能不同,因此在决定构建最终多功能纳米材料时有必要对每种功能对应的优化尺寸范围进行研究。磁性氧化铁纳米材料因具备分子造影、药物递送、磁靶向和光热治疗等多种功能而被广泛用于生物医药领域。然而,目前针对氧化铁纳米粒粒径与其生物应用的系统研究较少,故而我们参照临床上癌症治疗使用的纳米制剂的粒径大小,合成理化性质相似、系列粒径尺度的氧化铁纳米粒,系统性的开展其在癌症诊疗中的尺寸效应研究。本研究主要内容包括:
  ⑴合成了系列粒径的分散性良好、具有类似表面性质的四种粒径尺度的磁性Fe3O4纳米粒,系统性的研究其在癌症治疗诊断领域的生物学效应和应用。四种纳米粒子的粒径分别为60 nm,120 nm,200 nm和310nm,简记为Fe3O4-60,Fe3O4-120,Fe3O4-200和Fe3O4-310。研究结果表明小粒径纳米粒有更强的细胞内在化能力,且更易于在三维肿瘤球模型中渗透至球体内部。因此,在四种纳米粒光热转化效率近似的前提下,小粒径纳米粒在体外细胞和肿瘤球模型中的光热消融效果较好。值得注意的是,体内环境中大粒径磁性纳米粒呈现更强的肿瘤累积效果,因此具有最佳的体内光热治疗效果。我们还探索了不同粒径的磁性纳米粒作为磁共振成像和光声成像造影剂的可能性,并发现120 nm是作为造影剂最优的纳米尺寸,因为该粒径粒子具有最高的结晶度和饱和磁化强度。但是,在体内应用过程中,粒子成像效果依然取决于肿瘤部位的粒子累积量。
  ⑵开展了系列粒径的磁性纳米粒在外磁场作用下的体内外生物效应研究。利用溶剂热法增加合成了粒径较小的Fe3O4-10纳米粒,扩大尺寸研究范围。在体外磁响应性效果评价中,我们首先研究了空白及载药Fe3O4-10、Fe3O4-60、Fe3O4-120、Fe3O4-200与Fe3O4-310纳米粒子在静态溶液环境和模拟体内动态环境中的磁响应性。结果发现除Fe3O4-10之外,随着时间延长,各组溶液中的磁性纳米粒子均可以在外磁场作用下富集到靶部位,且粒子粒径越大,移动速率越快,磁响应性越强;溶液黏度越高,移动速率降低,磁响应性越弱。细胞摄取结果表明,大粒径粒子细胞摄取量在外磁场介导下的增加最为明显。体内双侧肿瘤模型的磁响应性研究中,活体荧光成像和磁共振成像扫描结果也表明大粒径粒子不仅本身有更强的肿瘤累积量,而且具有更强的体内磁响应性。此外,值得注意的是,上述所有体内外磁响应性研究中,除了粒子本身可以在外磁场作用下富集到靶部位以外,其负载的药物分子也可以随着粒子被携带到靶部位,这提示了我们通过外磁场的介导和磁性纳米载体的运送可以有效提高肿瘤部位小分子药物的浓度,从而降低其对正常组织的毒副作用。
  ⑶研究了磁性纳米材料在癌症治疗诊断应用中的尺寸效应,开展了细胞摄取,肿瘤球渗透,体外光热治疗,体内分布,磁共振成像、光声成像和外磁场介导下的体内外磁响应性以及体内外治疗方面的研究。为优化多功能性纳米载体的构建提供了思路,并且对纳米药物临床制剂的开发与应用具有一定的指导意义。
[硕士论文] 王彤颖
药物分析学 福建中医药大学 2017(学位年度)
摘要:石杉碱甲(HupA)是一种高效且可逆的乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂,是目前治疗老年痴呆症(又称阿尔茨海默病,AD)最有前景的药物。随着世界人口老龄化的加快,阿尔茨海默病患者逐年增加,国内外对其需求量日益增加。当前医学界尚没有发现合适的HupA替代品,人工合成法也局限于实验室使用,目前HupA主要从石杉属和马尾杉属等植物中提取获得,然而该类植物野生资源匮乏,且HupA含量甚微。因此建立高灵敏度的HupA检测方法,对充分利用该类资源具有十分重要的现实意义。
  近年来,纳米技术发展迅速,尤其是纳米金标记技术备受业界关注。该技术具有简便、快速、准确及无毒等优点,为药物的分析测定提供一种新的研究思路。纳米金的表面积大、生物兼容性好,其表面能够通过静电作用与抗体、酶等生物大分子相结合,还可以与巯基或PolyA修饰的DNA相结合,形成探针后后生物分子的活性基本不受影响,且性质较为稳定,这些功能化的纳米金探针用于免疫分析中,可显著提高方法的检测灵敏度。免疫磁珠(磁珠探针)是近年来新兴的一种功能材料,指偶联了抗原或抗体的磁性微球。磁珠具有较强的磁响应性,通过引入磁场,可以实现快速分离、富集目标物,具有操作简便、快速高效和不影响生物活性等优点,在免疫分析领域、细胞分离等方面具有独特的优越性。
  本论文利用纳米金探针和磁珠探针的特性,以竞争免疫分析为基础,研发了检测HupA的新型酶标免疫分析方法,并应用于实际样品的含量测定,为药物中有效成分的微量测定提供新的分析策略。论文共分为三章,主要内容如下:
  第一章:酶标纳米金探针检测石杉碱甲的方法研究。
  采用柠檬酸三钠还原法合成纳米金,将酶和抗体修饰于纳米金颗粒表面制备纳米金探针,并对探针制备条件进行优化,如标记pH、最适抗体标记量、酶和抗体标记比例等,采用紫外分光光度法和透射电镜对制备好的纳米金探针进行表征。将制备好的纳米金探针引入到免疫分析中,采用竞争免疫分析模式,建立了一种检测HupA的新方法。并对实验条件如包被抗原和纳米金探针稀释比例、最佳竞争反应时间进行了优化,在最佳实验条件下,该方法测定HupA的线性范围为0.5~150ng/mL,线性方程为I=0.2985 lgC+0.1704(r=0.9960),检测限为602.56 pg/mL。将该法应用于蛇足石杉中HupA含量测定,经国标法验证,二者测定结果基本一致,回收率在97.08~106.11%之间,结果较好。该法检测时间短,灵敏度高且重复性好,是一种简便、高效、经济的检测体系,有利于推广应用。
  第二章:磁珠和酶标纳米金探针检测石杉碱甲的方法研究。
  本研究引入磁性载体-磁珠,代替传统的96孔酶标板,将石杉碱甲完全抗原(HupA-OVA)标记在磁珠上。基于磁性分离,利用纳米金探针,建立了快速、高效、灵敏度高的检测石杉碱甲的酶标免疫新方法。考察并优化了磁珠探针和纳米金探针的稀释比例、最佳竞争反应时间等免疫分析条件,最终确立了检测体系,在优化实验条件下,该方法在HupA浓度为0.075~180ng/mL之间,抑制率与HupA浓度的对数值lgC呈良好的线性关系,线性方程为I=0.2813 lgC+0.3051(r=0.9950),检测限为160.32 pg/mL。将该法应用于石杉碱甲片剂含量测定,检测结果与国标法所测结果基本一致,该方法的灵敏度较前一种方法更高、线性范围更宽且缩短了检测时间。
  第三章:磁珠和DNA-纳米金探针检测石杉碱甲的方法研究。
  在前两种方法研究的基础上,基于磁珠建立了DNA-纳米金探针检测方法,并对该方法的精密度、重复性、专属性等进行了考察,结果均在允许范围内,该方法在HupA浓度为0.008~16 ng/mL之间,抑制率与HupA浓度的对数值lgC呈良好的线性关系,线性方程为I=0.3006 lgC+0.6142(r=0.9952)检测限为19.41pg/mL。并对蛇足石杉内生真菌发酵液中HupA进行了检测,加标回收率在99.33~103.73%之间,结果令人满意。DNA的引入进一步提高了方法的灵敏度,此方法较前两种方法灵敏度更高。
[硕士论文] 罗海霞
化学工程 广东工业大学 2017(学位年度)
摘要:吡喃花色苷是在果酒(如红酒)陈化过程中由游离花色苷和糖酵解中间产物及一些多酚类化合物经环化、缩合、加成和聚合等一系列反应形成的花色苷衍生物,大大丰富了陈年红酒的呈色体系。本文将巨峰葡萄皮中提纯得到的锦葵-3-O-葡萄糖苷分别与丙酮、丙酮酸、4-香豆酸、咖啡酸、阿魏酸和芥子酸反应合成甲基吡喃花色苷、Vitisin A、Mv-3-gluc-4-vinylphenol、Pinotin A、Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol和Mv-3-gluc-4-vinylsyringol,六种吡喃花色苷的反应产物经SPE小柱-半制备高效液相色谱逐步分离纯化后,通过超高压液相色谱串联二级质谱(UPLC-DAD-ESI-MS/MS)和核磁(NMR)技术对六种反应主要产物-吡喃花色苷进行了结构鉴定。以锦葵-3-O-葡萄糖苷为对照,系统研究了这六种不同类型吡喃花色苷的pH稳定性、SO2稳定性和热稳定性,采用密度泛函理论(DFT)方法对吡喃花色苷进行构型优化,并分析分子内氢键对花色苷稳定性的影响,同时还通过DPPH、ABTS和FRAP三种方法来综合评价了六种吡喃花色苷的抗氧化活性,主要研究结论如下:
  1、在酸性环境下,六种吡喃花色苷的可见吸收光谱均发生了明显的蓝移变化,色泽上也更显橙红橙黄色调,而甲基吡喃花色苷直接呈现黄色色调。六种吡喃花色苷在pH1.0~7.0区域内色泽总体变化不显著,稳定性显著高于锦葵花色苷。
  2、与锦葵-3-O-葡萄糖苷色素相比,吡喃花色苷色素具有更强的抗SO2漂白的特性。其能力大小顺序依次为甲基吡喃花色苷>Mv-3-gluc-4-vinylsyringol>Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol>Vitisin A>Pinotin A>Mv-3-gluc-4-vinylphenol。
  3、六种吡喃花色苷和锦葵-3-O-葡萄糖苷的热降解均符合一级动力学反应方程,热的稳定性顺序依次为甲基吡喃花色苷>Mv-3-gluc-4-vinylsyringol>Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol>Pinotin A>Mv-3-gluc-4-vinylphenol>Vitisin A>锦葵-3-O-葡萄糖苷。密度泛函理论(DFT)方法分析得到分子内氢键会影响吡喃花色甘和锦葵-3-O-葡萄糖苷分子的稳定性。
  4、三种抗氧化方法测得Pinotin A的抗氧化活性最强。Vitisin A与四种酚基吡喃花色苷清除DPPH自由基的能力均比锦葵-3-O-葡萄糖苷强,而甲基吡喃花色苷与锦葵-3-O-葡萄糖苷没有显著差异。六种吡喃花色苷的清除ABTS自由基的能力均显著高于前体物质锦葵-3-O-葡萄糖苷(p<0.05)。甲基吡喃花色苷清除ABTS自由基的能力与Mv-3-gluc-4-vinylphenol没有显著性差异,均高于Mv-3-gluc-4-vinylsyringol和VitisinA,Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol的清除ABTS自由基的能力最小。甲基吡喃花色苷、Vitisin A和Mv-3-gluc-4-vinylphenol的对三价铁的还原能力比锦葵-3-O-葡萄糖苷的小,Pinotin A、Mv-3-gluc-4-vinylguaiacol和Mv-3-gluc-4-vinylsyringol的还原能力比锦葵-3-O-葡萄糖苷的大且具有显著性的差异(p<0.05)。
  
[硕士论文] 马赛歌
药物化学 郑州大学 2017(学位年度)
摘要:近年来,对于各种有机小分子、金属离子以及其他生物体内化合物的识别检测,是人们研究的重要领域之一。在各种检测方法中,荧光检测法由于其具有高的选择性、好的灵敏度以及实时检测等各种优点而受到广泛关注。
  在各类荧光探针的使用中,1,8-萘酰亚胺荧光团的应用研究非常活跃,其原因莫过于萘酰亚胺荧光团自身良好的光学性质:较高的光稳定性、较大的Storks位移和较强的荧光发射。本文基于1,8-萘酰亚胺设计了两个荧光探针即M1、M2,其中M1可用于高选择性识别检测HS-,M2可用于高灵敏度识别检测HS-和生物体中的氨基酸(GSH和Cys)。探针M1、M2均已通过细胞成像实验确定其具有实际应用潜力,为其后期在生物中的应用奠定了基础。
  邻苯二甲酸酐类荧光团具有合成步骤简单、成本低、水溶性很好等优点,本文基于该类荧光团设计并合成了探针M3、M4,分别用于比率检测pH和高选择性识别Cys。其中M3已通过标准pH计的检测对比证实其检测结果的准确性,目前虽存在许多同时检测生物内硫醇的探针,但多数探针并不能将GSH和Cys进行区别检测,本文通过简单的步骤设计并合成的M4则可以将对Cys与GSH、Hcy等生物硫醇的识别检测明显区分开,对Cys具有专一的选择性。针对该探针的实际应用,我们也做了相关试纸实验,得到了较为满意的结果。
[博士论文] 魏雷
药物化学 解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院 2017(学位年度)
摘要:基于人类免疫缺陷病毒(HIV)治疗方案中的“激活&消灭”学说,本论文首先研究了苯酰胺类HIV潜伏激活剂(有效激活)的设计合成、活性评价;随即探究了配合潜伏激活剂联合用药的4-取代-1,5-二芳基胺类化合物(有效消灭)的活性及类药性等性质,旨在实现对病毒潜伏库先激活,后消灭的目的。
  一、苯酰胺类病毒潜伏激活剂的相关研究工作
  自1981年HIV在美国被首次发现,30多年间,已蔓延到各大洲,感染数千万人,造成社会负担及经济损失。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)是现在临床上最有效的抗HIV/AIDS治疗方案,艾滋病患者在接受HAART治疗后可将血浆病毒载量降到不可检测的水平。但在停止HAART治疗后,其病毒载量将会迅速反弹,导致艾滋病患者必须终生服药。HIV的反弹主要是由于病毒潜伏在细胞的病毒库内所造成,且该潜伏库不能被 HAART清除。HIV潜伏库的存在,是HIV难以被彻底清除的根本原因。基于“激活&消灭”学说,我们首先设计合成了系列抗潜伏的化合物,以期激活潜伏的HIV。
  北卡大学李国雄课题组在研究中发现了一个很有特点的抗潜伏激活剂:苯酰胺类HDAC抑制剂Lead,它能在低浓度下激活潜伏HIV而无毒副作用,较目前已经进入临床研究的抗潜伏药物SAHA可能具有更优良的药效。因此,我们通过设计合成系列新衍生物,期望提高其抗潜伏活性,使之达到良好的激活效果。
  作为探索性研究,我们依据合理的设计思路,采用计算机辅助设计、生物电子等排原理、骨架跃迁及活性数据引导等多种方法相结合的手段,通过对合成方法的不断优化和对反应条件的不断改良,对前期研究中发现的抗潜伏先导化合物苯酰胺类HDAC抑制剂Lead的不同部位进行了修饰,包括对与锌离子结合的基团(ZBG)的环大小的改变、对与靶标袋状空腔相互作用的联二芳烃结构片段(Diaryl)的多种改变、对可识别蛋白靶标的亲脂性基团(CAP)和亲脂性链(Linker)的修饰,共合成了三大类全新化合物共48个,其结构均经过MS、1H-NMR确定。
  对与锌离子结合的功能基团(ZBG)的修饰考虑到该类抑制剂分子中ZBG与锌离子螯合形成的环的大小的不同,我们设想:如果改变螯合环的大小,或许可以改变ZBG与锌离子间结合的强度,从而对抑制剂的活性产生影响。因此,我们设计合成了三个系列的目标化合物I、II、III,其可分别与HDAC催化活性中心区域的锌离子形成七元、六元、五元螯合环,并评价了这些新化合物的抗潜伏活性,从而了解了ZBG与其抗潜伏活性之间的关系。
  对联二芳烃结构片段(Diaryl)的结构修饰我们设计合成了将B环替换为其他基团以增加小分子抑制剂与靶标的亲和力和分子表面的形状互补性的系列化合物,包括引入:四元饱和杂环、五元饱和杂环、六元芳香环以及对位连有取代基的六元芳香环。
  对亲脂性基团(CAP)和亲脂性链(Linker)的修饰先导物Lead的CAP部分很小,我们只引入了较小的基团,保持了分子原来较小CAP部分与靶标结合区域的结合模式,而对于Linker,我们通过生物等排体的替换来进行了修饰。
  我们又对这48个目标化合物分别在细胞水平和酶水平上进行了抗潜伏活性评价,5个化合物(5a、5b、29a、45a、45b)的抗潜伏活性与阳性对照 SAHA相当,其中化合物5a的抗潜伏活性最好,且保持毒性较低的特点,优于阳性对照SAHA,具有进一步研究的意义。
  综上,此部分的研究对今后苯酰胺化合物的抗潜伏研究具有一定借鉴意义,同时也为研究其抗潜伏机制奠定了基础。目前,我们正在对合成的化合物5a的抗潜伏机制进行深入研究,以期寻找到高效低毒副作用的新型苯酰胺类HIV潜伏激活剂,最终实现激活病毒潜伏库的目的。
  二、4-取代-1,5-二芳基胺类病毒抑制剂的类药性相关研究工作
  基于“激活&消灭”学说,在病毒库激活后,研究重点转变为病毒库的消灭。前期实验数据表明,我们已找到具有较好激活病毒库活性的苯酰胺类化合物,对于抗 HIV治疗来说,“激活”步骤已经完成,治疗工作重点转移至“消灭”步骤,即病毒抑制剂的设计合成、活性测定及类药性评价。
  现行临床抗 HIV药物主要分四大类:逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂。我们又发现了系列高活性的非核苷类逆转录酶抑制剂(HIV-NNRTIs),即4-取代-1,5-二芳基胺类化合物。实验数据表明,这类4-取代-1,5-二芳基胺类化合物的抗 HIV活性优于临床用药,对其进一步的开发非常有必要。
  我们通过不断优化质谱条件和色谱条件,建立了一套完整的LC-MS/MS定量分析方法,其专属性强,灵敏度高,检测限低,分析速度非常快,可以对我们的系列4-取代-1,5-二芳基胺类化合物进行药物代谢方面的测试,也为我们后期开展体内药物代谢相关研究奠定了基础。
  为了丰富4-取代-1,5-二芳基胺类化合物的药动性质信息,我们选用人肝微粒体、人肝S9、人血浆分别对其中23个活性较好的4-取代-1,5-二芳基胺类化合物进行了体外药代稳定性的初步研究,完成了这部分化合物的体外药代动力学的评价工作,并分别获得了其在人肝微粒体、人肝S9、人血浆中的消除半衰期,从而为我们提供了这部分化合物的药代性质信息,也为我们的后期先导物优化提供了指导,我们也在不断推进后期的体内药代稳定性研究工作。目前,阶段性研究进展已整理成相关文章发表。
  (已选择0条) 清除
公   告

北京万方数据股份有限公司在天猫、京东开具唯一官方授权的直营店铺:

1、天猫--万方数据教育专营店

2、京东--万方数据官方旗舰店

敬请广大用户关注、支持!查看详情

手机版

万方数据知识服务平台 扫码关注微信公众号

学术圈
实名学术社交
订阅
收藏
快速查看收藏过的文献
客服
服务
回到
顶部