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[硕士论文] 杨丽娟
妇产科学 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过对不同病理类型上皮性卵巢癌的病历及随访资料进行回顾性分析,探讨不同病理类型上皮性卵巢癌的临床特点以及预后之间的差异,分析上皮性卵巢癌的预后影响因素,旨在为临床上皮性卵巢癌的个体化诊治提供一定的依据。
  方法:收集整理2008年1月至2013年1月在我院妇科住院并接受手术治疗的107例上皮性卵巢癌患者的临床、病理及随访资料,用SPSS22.0软件进行统计分析,比较浆液性、粘液性、透明细胞和子宫内膜样卵巢癌患者的临床病理特征及预后,并分析上皮性卵巢癌的预后影响因素。
  结果:各组发病年龄、术前CA125值、肿瘤直径、术中腹水量、术后CA125消长以及B超发现包块时间存在统计学差异(P<0.05)。组间比较平均发病年龄浆液性癌(55.32±9.86岁)和子宫内膜样癌(47.50±8.92岁)之间存在显著性统计学差异(P=0.014);术前CA125值浆液性癌(545.79±385.19U/ml)与粘液性癌(127.53±88.65U/ml)有统计学差异(P=0.000);肿瘤直径浆液性癌(8.96±3.38cm)与粘液性癌(13.76±10.07cm)有统计学差异(P=0.001);术后CA125下降至正常的时间浆液性癌(78.81±33.11天)与透明细胞癌(106.4±34.85天)有统计学差异(P=0.015);术后CA125升高的时间浆液性癌(28.04±10.08月)与粘液性癌(36.55±13.97月)存在统计学差异(P=0.019)。考虑到其他病理类型的上皮性卵巢癌样本量较小,结合“卵巢癌二元论”理论模型,将粘液性、透明细胞和子宫内膜样癌合并为非浆液性癌与浆液性癌进行分析比较绝经状态、临床症状、FIGO分期、输卵管累及、铂的敏感度以及肿瘤的复发率及3年生存率存在统计学差异(P<0.05);孕次及肿瘤侧别无统计学意义(P>0.05);浆液性癌和透明细胞癌5年生存率分别为34.7%和33.3%,复发率分别为86.1%和75%。单因素分析显示:年龄、绝经状态、术前CA125水平、FIGO分期、病理类型在一定程度上影响患者预后(P<0.05)。多因素分析提示:FIGO分期(HR=2.085,P=0.029,95%CI=1.079-4.030)、病理类型(HR=0.407,P=0.08,95%CI=0.208-0.795)为独立影响上皮性卵巢癌预后的相关因素。
  结论:不同病理类型上皮性卵巢癌的临床特点及预后存在差异。浆液性癌好发于年龄较大的绝经女性,临床症状以腹痛腹胀为主,术前平均CA125值较高,分期晚,腹水量多,累及输卵管多见,对以铂为基础的化疗敏感,术后CA125下降快升高早,易复发,5年生存率低;非浆液性癌多未绝经、以腹部包块多见、分期早、很少累及输卵管、对铂敏感度较差,术后复发率低、生存率较高,但透明细胞癌的复发率高、5年生存率低。年龄、绝经状态、术前CA125水平、FIGO分期、病理类型是影响患者预后的危险因素;FIGO分期、病理类型为影响上皮性卵巢癌预后的独立因素。
[硕士论文] 王雪莹
外科学 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:本文主要从以下几个部分展开论述:
  第一部分 T1-2N1M0期乳腺癌根治术后,放疗在疾病特异性生存中的价值
  目的:在女性中,乳腺癌已成为发展中国家乃至全球发病率最高且死亡人数最多的恶性肿瘤。目前放疗主要应用于肿块>5cm,阳性淋巴结>=4个或者切缘阳性等复发风险高的乳腺癌患者中,而对于肿块大小在5cm内、淋巴结转移1-3个的早期患者是否进行根治术后放疗,不同学者的观点之间还存在着一些争议。
  方法:基于美国国立癌症研究所SEER(Surveillance,Epidemiology, and End Results)数据库,回顾性分析2010年01月至2013年12月原发性乳腺癌患者的资料,共181878例,按照一定的纳入和排除标准,最终有7466例患者纳入本次研究,按照其是否进行乳腺癌根治术后放疗(Post-mastectomy Radiotherapy,PMRT)划分为两组:PMRT组和非PMRT组。分析患者的临床病理特征在两组中是否存在差异,并进一步单因素、多因素法探讨其相关预后因素、Kaplan-Meier法研究乳腺癌特异性生存情况(Breast Cancer-specific Survival,BCSS)。
  结果:诊断年龄、诊断年份、婚姻状态、T分期、阳性淋巴结个数、组织学分级和PMRT之间具有相关性。种族、诊断年龄、T分期、组织学分级、分子分型、术后化疗和PMRT为BCSS的独立预后因素。PMRT可以改善T1-2N1M0期患者的5年BCSS(P<0.001)。进行PMRT治疗的患者5年BCSS为92.6%,而未进行PMRT治疗的患者5年BCSS为91.0%。在T1-2N1M0期中,四种分型的5年BCSS之间存在统计学差异(P<0.001)。HR-/HER-2-类型的乳腺癌的预后最差,5年BCSS为75.2%。其他类型依次为HR-/HER-2+(90.8%)、HR+/HER-2+(94.5%)、HR+/HER-2-(93.9%)。
  结论:T1-2N1M0期乳腺癌患者在行根治术后,放疗可以改善5年BCSS,但绝对获益率仅有1.6%。四种分型乳腺癌的5年BCSS之间存在统计学差异。
  第二部分 T1-2N1M0期乳腺癌根治术后,不同分子分型对放疗敏感性的分析
  目的:本研究的第一部分基于SEER数据库,研究证实了T1-2N1M0期的患者是可以通过PMRT延长BCSS的,并且不同的分子分型的BCSS存在统计学差异。设想是否可以用分子分型进一步区分PMRT的获益程度。
  方法:分为对各型分子分型进行Kaplan-Meier生存分析,观察PMRT对各个分子分型BCSS的影响。其次,对不同的分子分型分别进行多因素分析,找出PMRT改善BCSS最显著的分子分型。最后,为了提高实验的证据等级,消除了PMRT以外其他因素对BCSS的影响,通过倾向性评分(Propensity Score Analysis,PSA)进一步验证实验结果。
  结果:Kaplan-Meier分析显示,HR-/HER-2-和HR+/HER-2+两种分子分型的患者可以通过PMRT延长BCSS,且具有统计学差异(P分别为0.025和0.01)。而在多因素分析中,PMRT可以显著提高HR-/HER-2-(三阴性乳腺癌,triple-negative breast cancer, TNBC)患者的5年BCSS(P=0.029,hr=1.519,95%CI:1.044-2.208),HR+/HER-2+的患者PMRT并不能改善BCSS(P=0.833,hr=1.108,95%CI:0.429-2.857)。在PSA后,PMRT仍然可以显著改善TNBC患者的5年BCSS(P=0.025)。
  结论:T1-2N1M0期乳腺癌患者行根治术后,不同分子分型对放疗的敏感性存在统计学差异。和其他三种分子分型相比,TNBC型从PMRT中获益最大。
[硕士论文] 毛鸣
护理学 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:目的:探究我国乳腺癌术后化疗早期患者创伤后成长的心理体验和现状,了解患者在传统中国文化影响下的精神、心理特色,探索患者创伤后成长的影响因素,以期为临床乳腺癌患者的心理护理提供指导意见;探究正念减压疗法在我国乳腺癌术后化疗早期患者中的适用性以及对患者创伤后成长的干预效果研究,为正念减压疗法的本土化提供依据。
  方法:第一部分(质性研究):运用质性研究中的现象学研究方法,立意选取16例乳腺癌术后化疗早期的患者进行半结构访谈法,通过深入了解患者的创伤后成长感受与心理体验过程,挖掘患者创伤后成长的促进因素。采用Claizzi分析程序对访谈记录进行分析、编码,提取乳腺患者创伤后成长的心理体验主题,真实地反映患者的积极心理改变。第二部分(横断面调查研究):本研究是基于横断面研究设计的问卷调查研究,抽取江苏省某两家三甲医院的193例乳腺癌术后化疗早期的患者,通过自编一般资料调查表、创伤后成长量表(The Posttraumatic Growth Inventory,PTGI)、焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale,SDS)、领悟社会支持量表(Perceived Social Support Scale,PSSS)和中文版认知情绪调节问卷(The Chinese version of Cognitive Emotion Regulation Questionnaire,CERQ-C)收集患者的社会人口学资料、疾病相关资料和心理学资料,运用SPSS21.0软件对整理后的有效数据资料进行统计学分析,了解乳腺癌患者创伤后成长的现状,挖掘患者创伤后成长的影响因素。第三部分(随机对照实验研究):本研究属于随机化对照实验研究,以101例乳腺癌术后首次化疗的患者为研究对象,采用随机分组法将患者分为干预组和等待对照组,给予两组患者乳腺外科常规护理措施,在此基础上,对干预组患者实行连续8周的正念减压干预疗法,包括正念呼吸训练、正念冥想、身体扫描和正念瑜伽等正念训练。本研究采用PTGI、SAS、SDS、PSSS、CERQ-C和乳腺癌患者生命质量测定量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Cancer,FACT-B)测量患者的创伤后成长、负性情绪、社会支持、认知情绪调节策略和生活质量水平,运用SPSS21.0软件分析干预前后两组患者各量表得分的组间、组内差异,研究正念减压疗法对乳腺癌患者创伤后成长的干预效果。
  结果:第一部分(质性研究):乳腺癌术后化疗早期患者普遍能够体验创伤后成长,其创伤后成长的心理体验离不开家人、朋友和医护人员的支持,其变化特点主要体现在怀疑否定个人力量、重塑个人力量、关注与他人的关系、责任感驱动患者积极面对生活和精神世界和新的可能性相对单一这五个方面。第二部分(横断面调查研究):乳腺癌术后化疗早期患者的创伤后成长平均得分为(58.510±13.835)分,五个维度的得分分别为:人际关系(17.910±4.258)分、个人力量(15.670±3.887)分、新的可能(8.400±3.331)分、精神改变(2.970±2.043)分,欣赏生活(14.060±4.836)分;单因素分析结果显示,乳腺癌术后化疗早期患者的不同职业、文化程度、家庭人均月收入、宗教信仰、肿瘤分期、手术方式、焦虑、抑郁、领悟社会支持以及认知情绪调节策略对患者的创伤后成长水平有影响(P<0.05);多重逐步线性回归分析结果显示:领悟社会支持、焦虑、认知情绪调节策略、家庭人均月收入和肿瘤分期是乳腺癌术后化疗早期患者创伤后成长的主要影响因素。第三部分(随机对照实验研究):干预前两组患者的一般资料、PTGI、SAS、SDS、PSSS、CERQ-C和FACT-B得分差异均无统计学意义(P>0.05),干预前后,干预组患者的焦虑得分、抑郁得分显著降低(P<0.01),领悟社会支持总分及各维度得分、积极认知情绪调节策略总分及除理性分析以外的各维度得分和生活质量总分和各维度得分均得到显著提高(P<0.01),而等待对照组患者仅领悟社会支持总分、积极认知情绪调节策略总分、创伤后成长总分和生活质量总分有所提高(P<0.05),但子量表的得分均没有明显提高(P>0.05),且干预后干预组患者的创伤后成长总分及除精神改变以外的各维度得分、领悟社会支持总分及各维度得分、接受维度得分、积极重新关注维度得分、积极重新评价维度得分、生活质量总分和各维度得分均明显高于等待对照组(P<0.05),焦虑得分、抑郁得分、消极认知情绪调节策略总分、自我责难维度得分、灾难化维度得分和责难他人维度得分均明显低于等待对照组(P<0.05)。
  结论:乳腺癌术后化疗早期患者普遍能够体验到创伤后成长,与患者家庭、医疗资源联系密切,其创伤后成长的心理改变主要表现在肯定个人力量、关注人际关系和积极面对生活方面,提示医护人员通过加强专业支持促进患者的创伤后成长水平;乳腺癌术后化疗早期患者存在一定程度的创伤后成长,其主要影响因素包括领悟社会支持、焦虑、认知情绪调节策略、家庭人均月收入和肿瘤分期,患者的创伤后成长与焦虑、消极认知情绪调节策略和肿瘤分期显著负相关(P<0.05),与领悟社会支持、积极认知情绪调节策略和家庭人均月收入呈正相关(P<0.05);正念减压疗法在我国乳腺癌患者中的适用性良好,能够有效提高乳腺癌术后化疗早期患者的创伤后成长、领悟社会支持、积极认知情绪调节策略和生活质量水平,显著降低患者的焦虑、抑郁和消极认知情绪调节策略,帮助患者调节自身心理状态,不陷入负性情绪的心理陷阱,促进患者正性心理和积极改变的出现,有利于患者创伤后成长水平和生存质量的提高。
[硕士论文] 吴平平
生态学 浙江理工大学 2018(学位年度)
摘要:乳腺癌是目前严重危害女性健康的恶性肿瘤之一,术后转移是其较难治愈的主要原因。肿瘤坏死因子受体相关因子-2与Nck互作的丝氨酸蛋白激酶(TNIK)是一种多效能的肿瘤靶蛋白,在乳腺癌组织中异常高度表达,TNIK可参与激活Wnt/β-catenin通路,对于乳腺癌的侵袭转移至关重要。药根碱属于原小檗碱型异喹啉类生物碱,该类生物碱对多种癌细胞均具有较强的细胞毒性作用。通过药物分子模拟对接显示TNIK可能是药根碱作用癌细胞的靶标抑制蛋白。因此解析TNIK调控乳腺癌转移的分子机制,探寻抑制乳腺癌侵袭转移的靶向药物,对于乳腺癌的治疗具有重要的意义。
  本研究利用基因编辑CRISPR/Cas9技术靶向敲除TNIK,建立稳定转染的癌细胞株MDA-MB-231/TNIK-KO及MDA-MB-231/TNIK-Control,通过免疫荧光及免疫印迹检测TNIK敲除后癌细胞内TNIK、p-TNIK及Wnt/β-catenin通路关键蛋白表达情况,从而证明敲除TNIK可调控Wnt/β-catenin通路关键蛋白表达及逆转上皮,间质转化(EMT),影响癌细胞的转移侵袭能力,且其效果可通过加入药根碱处理加强。同同时药根碱可显著抑制敲除细胞的生长增殖,诱导细胞发生凋亡。MTT、流式、免疫荧光及Western Blot实验结果表明药根碱对乳腺癌细胞MDA-MB-231及MCF-7具有明显的毒性作用,能够抑制其生长,调控细胞的生长周期,诱导细胞线粒体膜电位发生改变,从而发生早期凋亡。再通过克隆形成、划痕愈合、免疫荧光及Western Blot实验证明药根碱能够破坏细胞膜骨架蛋白F-actin,调控TNIK蛋白表达破坏乳腺癌细胞的完整性,从而降低癌细胞的运动迁移能力。对于Wnt信号通路,药根碱能够调控关键蛋白β-catenin的表达使其下调,上调表达GSK-3β蛋白,并调控EMT上皮样E-cadherin蛋白表达显著增加,而间质样N-cadherin蛋白表达呈降低趋势,从而逆转EMT。此外,药根碱还能够逆转MCF-7/DOX细胞对化疗药物阿霉素的耐药性,并调控相关ATP结合盒转运蛋白的转录。以上结果在体内实验中得到进一步证实,药根碱能够明显抑制乳腺肿瘤组织的生长和转移,且对荷瘤小鼠无明显毒性。
  综上所述,药根碱对乳腺癌细胞的生长增殖都具有显著的调节作用,可以改变细胞迁移能力,阻滞细胞周期,最终引发细胞凋亡。而且药根碱能够靶向肿瘤蛋白TNIK,调控Wnt/β-catenin通路相关蛋白表达,进一步逆转肿瘤细胞发生EMT。本课题的研究,可以为药根碱的抗肿瘤活性及抑制转移潜能相关研究提供实验基础,同时药根碱作为一种极有前景的新型TNIK抑制剂,有望应用于乳腺癌的靶向药物治疗。
[硕士论文] 汪金华
细胞生物学 中国科学技术大学 2018(学位年度)
摘要:前列腺癌是一种泌尿系恶性肿瘤,对男性健康造成严重危害。近年来,大量关于长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)的研究表明,lncRNAs与人类恶性肿瘤之间关系密切,通常对肿瘤的发生、发展和转移等过程发挥着十分关键的作用。已经有很多的lncRNAs被发现在前列腺癌中表达异常。在这项研究中,我们通过分析TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库中癌症患者的临床数据发现:与正常癌旁组织相比,lncRNAMYU,又称为VPS9D1-AS1(VPS9D1antisense RNA1),在人类多种癌症组织(包括前列腺癌组织)中显著高表达,这说明MYU可能是一个广谱性高表达的lncRNA。我们聚焦于lncRNA MYU在前列腺癌中作用的研究。在前列腺癌中,MYU启动子区显著低甲基化,这可能是其高表达的潜在原因之一。首先,我们成功克隆出lncRNA MYU并证明其缺乏编码蛋白质的能力;核质分离实验结果表明MYU既分布在细胞核也存在于细胞质。我们还证明了lncRNA MYU与编码基因VPS9D1之间不存在表达调控关系。接着,我们进一步发现体外敲减MYU导致前列腺癌细胞增殖和迁移能力明显减慢。相反,体外过表达MYU可以促进前列腺癌细胞的增殖和迁移。此外,lncRNA MYU可以通过被外泌体包裹的方式运输到细胞外环境,然后促进邻近细胞的增殖和迁移。机制上,双荧光素酶报告实验检测结果显示miR-184显著抑制MYU和原癌基因c-Myc3'非翻译区(untranslated region,UTR)的荧光素酶活性。MYU可能通过竞争性结合miR-184上调c-Myc的表达。综上所述,我们的研究结果表明lncRNA MYU可能在前列腺癌中发挥着癌基因的功能,并且可以作为竞争性内源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)结合miR-184介导c-Myc表达上调,从而参与调控前列腺癌的发生和发展。MYU可能成为新的前列腺癌预后生物标志物和潜在的新型治疗靶标。
[博士论文] 马立威
中西医结合基础 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  中医历来认为“邪毒”结于体内为肿瘤根本;中医在治疗恶性肿瘤时,常在辩证的基础上,用“以毒攻毒”法辨病治疗;中药狼毒大戟为大戟科植物,文献报道其药理活性多样,但亦有较大的毒副作用;故用其抗肿瘤时,既要用其毒也要减其毒;依照仲景名方“十枣汤”提示,使用大戟类药材时可配伍大枣来缓和其峻下逐水、胃肠不适等毒副作用。基于此,本研究拟采用大戟大枣汤作为实验药物,研究其对人乳腺癌MCF-7细胞及其裸鼠移植瘤的凋亡作用并探讨其分子机制。
  方法:
  ①制备大戟大枣汤含药血清;体外培养人乳腺癌MCF-7细胞。通过CCK-8法及高内涵细胞成像系统分析含药血清联合LY294002(PI3k抑制剂)对MCF-7细胞增殖及凋亡作用的影响;应用光学显微镜、荧光显微镜及电镜观察含药血清对MCF-7细胞形态学变化的影响;应用激光共聚焦显微镜观察JC-I染色后含药血清对MCF-7细胞线粒体膜电位变化的影响;应用RT-PCR法检测含药血清对MCF-7细胞内Bcl-2、Bax、Bim基因mRNA表达的变化;应用免疫荧光法、流式细胞术检测含药血清对MCF-7细胞内Bcl-2、Bax、Bim、PI3k110、p-Akt473、p-FoxO3a253蛋白表达的变化;应用流式细胞术及Western Blot检测含药血清联合LY294002对MCF-7细胞PI3k/Akt/FoxO3a信号通路p-Akt473、p-FoxO3a253蛋白表达的影响。
  ②建立裸鼠乳腺癌移植瘤模型,给予大戟大枣汤治疗4w,测定药物对乳腺癌移植瘤生长的影响;应用光学显微镜、荧光显微镜及电镜观察移植瘤组织的细胞形态学变化;应用TUNEL染色法及流式细胞仪检测药物治疗的移植瘤组织的细胞凋亡情况;qrt-PCR法检测移植瘤组织的细胞中Bcl-2、Bax、Bim基因mRNA表达的变化;Western Blot、免疫荧光法检测移植瘤组织的细胞中Bcl-2、Bax、Bim、PI3k110、p-Akt473、p-FoxO3a253蛋白表达的变化。
  结果:
  ①CCK-8检测结果显示:与对照组比较,大戟大枣汤含药血清可明显抑制人乳腺癌MCF-7细胞的增殖,并呈现时间和剂量依赖性,且加入LY294002后抑制效果更明显;高内涵分析结果显示:与对照组比较,含药血清可剂量依赖性的诱导MCF-7细胞凋亡,且加入LY294002后诱导凋亡的效果更明显;光学显微镜、荧光显微镜及电镜结果显示:与对照组比较,各药物组MCF-7细胞有一定的凋亡形态改变;激光共聚焦显微镜结果显示:与对照组比较,JC-I染色后各药物组细胞线粒体膜电位降低;RT-PCR检测结果显示:与对照组比较,各药物组可上调细胞内Bax、Bim基因的表达并下调Bcl-2基因的表达;免疫荧光法及流式细胞术检测结果显示:与对照组比较,各药物组可上调细胞内Bax、Bim蛋白的表达并下调Bcl-2、PI3k110、p-Akt473、p-FoxO3a253蛋白的表达。流式细胞术及Western Blot检测结果显示:与LY294002联合作用或含药血清单独作用均能下调p-Akt473、p-FoxO3a253蛋白的表达。
  ②大戟大枣汤对裸鼠皮下肿瘤生长的影响:与模型组比较,大戟大枣汤及紫杉醇均能够抑制乳腺癌移植瘤的生长,表现为随药物剂量增加抑制作用增强;抑瘤率结果显示:经治疗后的各药物组抑瘤率,随给药剂量的增加而增大。光学显微镜、荧光显微镜及电镜下观察显示:与模型组比较,移植瘤组织经治疗后,细胞凋亡形态学变化显著。TUNEL染色及流式分析结果表明:与模型组比较,药物治疗的移植瘤组织中细胞凋亡程度增加;qrt-PCR结果显示:与模型组比较,各药物组均可明显的上调移植瘤组织的细胞中Bax、Bim基因表达并下调Bcl-2基因的表达;Western Blot、免疫荧光法检测结果显示:与模型组比较,各药物组均可明显的上调移植瘤组织细胞中Bax、Bim蛋白的表达并下调Bcl-2、PI3k110、p-Akt473、p-FoxO3a253蛋白的表达。
  结论:
  大戟大枣汤可通过调节Bcl-2家族及PI3k/Akt/FoxO3a信号通路相关因子的表达而起到体内外抗乳腺肿瘤的作用。
[硕士论文] 郑停停
中医妇科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:背景:卵巢癌中医学属癥瘕、肠覃、积聚等范畴,其早期症状不明显,发现时多已晚期,临床早期无症状或以腹胀、恶心、食欲减退为主要表现,晚期则出现腹痛、腹水、压迫症状和内分泌等症状,祖国医学认为本病多由正气不足、外邪内侵、情志不畅、脏腑失调等引起,中医认为情志因素为本病发生发展的重要因素之一,对该病的预防和治疗有重要影响。
  目的:本次研究通过对卵巢癌患者进行问卷调查,归纳出卵巢癌患者的中医情志状况及相关影响因素,为卵巢癌患者早期筛查提供证据支持,为加强卵巢癌提前干预与预防提供帮助。
  方法:主要采用刘枫林设计的《五志测量问卷》对2016年03月-2017年12月在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(哈医大三院)妇科病房住院的131例卵巢癌患者进行问卷调查,研究卵巢癌患者的情志状态,并探讨其与患者一般状况(如年龄、学历、职业、生活环境等),病理类型,figo分期之间的关系,对卵巢癌患者的中医五志情况与相关因素进行统计分析,采用spss22统计软件进行处理。
  结果:1、131例卵巢癌患者中医情志状况特点为:异常情志>正常情志;在异常情志中:怒志>悲志思志>恐志>喜志。其中正常情志者59人(占45.0%),异常情志者72人(占55.0%),异常情志中怒志35人(占26.7%),喜志3人(占2.3%),思志12人(占9.2%),悲志14人(占10.7%),恐志8人人(占6.1%)。此次调查显示异常情志为卵巢癌患者主要情志,其中又以怒志、悲志、思志占主要组成。
  2、卵巢癌患者不同文化程度的中医情志分布为高学历和中等学历患者以正常情志为主,其次是怒志;低学历患者以怒志为主,其次为正常情志和悲志。
  3、131例不同居住地卵巢癌患者与中医情志特点为城市患者主要情志为正常情志,其次为怒志,农村患者主要情志为怒志,其次为正常情志,思志和悲志。
  4、病程与患者中医情志关系为患者病程越短,情志正常比例越大,1年以上病程者,主要情志为怒志。
  5、卵巢癌患者不同化疗次数与情志关系为化疗次数越少,患者正常情志构成比越大,随着化疗次数增多,异常情志出现率越高,其中以怒志最多见。
  结论:1、卵巢癌患者中医情志以异常情志为主,其中又以怒志、悲志、思志为多。
  2、卵巢癌患者的情志状况与文化程度、患者居住地、病程时间和化疗次数有一定的相关性。
  3、中医情志学说为临床确立相应的预防、辩证、治疗原则等方面提供理论依据。
[硕士论文] 秦榕婉
中医妇科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过对卵巢癌患者进行调查问卷,探讨卵巢癌患者的体质与C型行为之间的相关性,为指导卵巢癌患者的日常的行为活动提供理论依据。
  方法:通过对2015年11月1日-2017年11月30日在黑龙江中医药大学附属第一医院及哈尔滨医科大学附属第三医院(肿瘤医院)符合纳入标准的100例健康或亚健康人与100例卵巢癌患者进行研究并分组,对其基本情况、体质、C型行为进行调查。记录患者的基本资料、中医体质和C型行为量表分值,根据调查表,建立EXCEL数据库,录入信息进行分析。
  结果:1.病例组和对照组在年龄、职业、文化程度和婚况方面比较,经统计学分析,结果未见明显差异(P>0.05)。
  2.对200例参与者的中医体质进行调查显示:平和质病例组占18%,对照组占39%;气虚质病例组占16%,对照组占12%,阳虚质病例组占24%,对照组占13%,有显著性差别,阴虚质病例组占5%,对照组3%,痰湿质病例组7%,对照组5%,湿热质病例组6%,对照组3%,血瘀质病例组10%,4%,气郁质病例组13%,对照组19%,特禀质病例组1%,对照组2%。病例组不同体质所占比从高到低排序依次为:阳虚质>平和质>气虚质>气郁质>血瘀质>痰湿质>湿热质>阴虚质>特禀质。本研究两组间存在显著性差异,卵巢癌患者常见体质为阳虚质,其次为平和质,气虚质略高于其他体质,且差距不大。
  3.卵巢癌组患者的焦虑、抑郁、愤怒、愤怒(向内)、控制等因子上得分以及C型行为总分均明显高于对照组(P<0.05);在社会支持、乐观因子上明显低于非肿瘤组患者得分(P<0.05);两组在理智、愤怒(向外)评分上无显著性差异(P>0.05)。说明卵巢癌患者具有C型行为或C型行为倾向。
  4.对200名参与者同一体质,进行病例组、对照组比较,有显著性差别。两组常见体质,除阳虚质外,其他体质在总分上无显著性差异;卵巢癌组普遍存在乐观和社会支持水平低,愤怒(向内)得分高;以正虚为主的阳虚质、气虚质又具有在抑郁,控制上得分较高的特点;平和质又在焦虑、愤怒、控制上得分较高。
  5.对C型行为各因子在病例组、对照组进行组内不同体质的比较,均无显著性差别,说明各项体质均不是具备C型行为的密切相关因素。
  结论:卵巢癌患者常见体质为阳虚质,其次为平和质、气虚质。其中平和质构成比低于健康或亚健康人平和质占比。C型行为中焦虑、抑郁、愤怒、愤怒(向内)、控制以及总分与卵巢癌的发生有关。卵巢癌患者具有C型行为或C型行为倾向。同一体质,卵巢癌组和对照组在C型行为上存在显著差异。不同体质在C型行为上无显著差别。
[硕士论文] Abdygametova Assem
计算机应用技术 华北电力大学;华北电力大学(北京) 2018(学位年度)
摘要:针对癌症患者的生存预测研究有助于确定高危患者及相应治疗方案,预估临床治疗支出,以及充分分配医疗资源等,无论对于患者本人、医院甚至医学研究来说都具有十分重要的意义,也是近年来生物医院研究领域的热点之一。本研究针对女性乳腺癌患者进行生存预测分析,建立以贝叶斯理论为基础的动态生存预测分析模型,并对癌症生存分析中一个显著的预后标记——LNR(淋巴结比率)进行估计,以此为输入,结合其他指标共同进行生存预测分析。
  本研究数据源于美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)的监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER)中4024例于2006-2010年间诊断为浸润导管和小叶癌乳腺癌患者,并获得了癌前肿瘤登记处的资料。采用贝叶斯统计方法,分别针对LNR估计和患者生存分析建立了状态演变模型。在生存分析过程中,对经典的Cox回归模型的各种版本进行了研究,以选择最精确的生存预测模型。尤其当输入指标违反了Cox模型的比例性假设时,我们尝试了不同方法对其进行扩展,并分别进行了比较。本研究的重点是确定LNR的预后价值和对Cox回归模型的分析。此外,开发了web应用程序针对个体患者进行生存预测。
  仿真分析表明,基于LNR估计的生存分析模型的预测能力高于无LNR的和基于LNR检测值的模型,因此,对于LNR的精确估计是非常重要的,而贝叶斯方法的引入,有助于模型针对不同患者个体进行自适应调整。此外,在生存模型分析中,预测结果最精确的是经典Cox回归模型,Cox回归模型的扩展并没有提供我们所期待的改进。
[硕士论文] 张强
中西医结合内科 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  回顾性分析TNBC中西医不同治疗手段包括根治术和保乳术、化疗和未化疗、放疗和未放疗、通过辨证论治口服中药和未通过辨证论治口服中药平均DFS、中位DFS以及2年复发转移率的差异性,观察不同治疗手段对TNBC患者预后的影响。
  方法:
  收集黑龙江中医药大学附属第一医院门诊及病房2015年09月~2018年03月所收治的、具有明确组织学类型和临床分期的三阴乳腺癌术后患者。随访记录患者乳腺癌术后无病生存时间(DFS)和在此间接受的治疗手段包括手术方式(保乳术和根治术)、是否完成规范化疗、是否行放疗、是否通过辨证论治服用中药汤剂(不包含服用中成药),填写设计的信息调查表。
  结果:
  随访病例269例,269例患者的平均DFS为16.88个月。根治术平均DFS为16个月,保乳术平均DFS为19个月,两者比较有显著的差异性(p=0.033<0.05);化疗和未使用化疗的平均DFS分别为18个月和14个月,两者平均DFS差异有统计学意义(p=0.003<0.01);放疗和未使用放疗的平均DFS分别为18个月和14个月,两组平均DFS有显著差异性(p=0.003<0.01);口服中药和未口服中药的平均DFS分别为20个月和14个月,两组比较有显著的差异性(p=0.000<0.01)。生存分析结果显示:根治术中位DFS和2年复发转移率分别为17个月和75.0%,保乳术为21个月和80.6%,两者比较有统计学差异(p=0.045<0.05);化疗和未化疗的中位DFS和2年复发转移率分别为20、12个月和68.3%、81.3%,两者比较有显著统计学差异(p=0.000<0.01);放疗和未放疗两者中位DFS和2年复发转移率(19个月和11个月;70.8%和76.3%)比较有显著的统计学差异(p=0.09<0.01);通过辨证论治口服中药和未通过辨证论治口服中药的平均DFS和2年复发转移率(20个月和10个月;64.1%和78.0%)比较有显著的差异性(p=0.000<0.01)。
  结论:
  1.保乳术平均DFS和中位DFS高于根治术平均DFS和中位DFS,保乳术的2年复发转移率低于根治术的2年复发转移率,选择保乳术的患者预后更好;
  2.化疗较未化疗有更长的平均DFS和中位DFS,同时化疗较未化疗有更低的2年复发转移率,选择化疗的患者预后优于未化疗患者;
  3.放疗比未放疗平均DFS和中位DFS更高,同时放疗比未放疗的2年复发转移率更低,选择放疗的患者预后好于未放疗患者;
  4.通过辨证论治口服中药平均DFS和中位DFS高于未通过辨证论治口服中药平均DFS和中位DFS,通过辨证论治口服中药的2年复发转移率低于未通过辨证论治口服中药的2年复发转移率,通过辨证论治口服中药的患者有更好的预后。
[硕士论文] 张雨萌
发育生物学 东北林业大学 2018(学位年度)
摘要:SOX7属于SOXF基因亚家族,其作为转录因子能够参与调节胚胎发育中的多种生物学过程,并可以在多种癌症细胞中发挥抑癌作用。已有研究发现,SOX7可以调控多种基因的表达,但这些研究并未在与癌症相关的研究背景下进行。因此,在本研究中,我们通过基因芯片技术对诱导表达SOX7的乳腺癌细胞中多个基因的表达情况进行了检测,并对比分析了乳腺癌患者的基因芯片数据,结合SOX7可能靶基因自身的功能和作用,最终确定了四个潜在的SOX7靶基因。其中,SPRY1和SLIT2可能被SOX7激活,而TRIB3和MTHFD2可能被SOX7抑制。我们进而研究了这些基因在SOX7抑癌作用中所发挥的作用,得出了如下结果:
  1.利用荧光素酶报告载体以及实时荧光定量PCR技术,确定SOX7能够调控SPRY1、SLIT2、TRIB3以及MTHFD2基因的表达,并通过染色质免疫共沉淀技术证明了SOX7可以与这4个基因的启动子区域结合。
  2.在四环素诱导表达SOX7的MDA-MB-231乳腺癌细胞中,通过构建shRNA敲低SPRY1、SLIT2基因或者过表达TRIB3、MTHFD2基因,即对靶基因的表达分别进行反转,检测细胞的增殖情况。结果发现,反转表达这4个基因均会对诱导SOX7引起的细胞增殖降低起到逆转作用,其中MTHFD2的过表达对SOX7抑癌作用的影响最大。我们的结果表明,这4个基因均可能参与了SOX7介导的抑癌信号通路。
[博士论文] 郭滢
中医妇科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:文章主要从以下几部分进行论述:
  第一部分
  目的:本实验观察理冲生髓饮(LCSSY)有效组分对卵巢癌裸鼠皮下移植瘤组织中微环境相关因子的改变,探讨LCSSY有效组分对卵巢癌侵袭转移的抑制作用及相关分子机制,探索LCSSY对卵巢癌多信号靶点的作用机制。
  方法:建立Balb/C裸鼠卵巢癌皮下移植瘤模型,随机分为模型组、贝伐单抗组、LCSSY有效组分低剂量组、LCSSY有效组分中剂量组、LCSSY有效组分高剂量组。观察药物作用后裸鼠的肿瘤生长情况,各组给药干预18天,其中每隔两天测量瘤体体积,绘制生长趋势,于最后一次给药后处死裸鼠,将瘤体称重,采用RT-PCR检测瘤体中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的mRNA表达情况;免疫组化法检测瘤体中人毛细血管内皮细胞(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP9)、IL-1、低氧诱导因子-1(HIF-1)表达;Wesrern Blot法检测转化生长因子-β相关激酶(Tak1)、去磷酸化转化生长因子-β相关激酶(p-Tak1)、核因子κB抑制蛋白激酶(IKKα)、去磷酸化核因子κB抑制蛋白激酶(p-IKKα)、核因子κB抑制蛋白(IKBα)、MMP9、TNF-α、IL1β表达的差异。
  结果:1.与模型组相比,LCSSY有效组分不同剂量组均可抑制卵巢癌肿瘤生长(P<0.05)。2.与模型组相比,LCSSY有效组不同剂量组均能够降低肿瘤组织中TNF-α、IL-1β的mRNA表达,抑制效果呈量-效相关性(P<0.05),其中LCSSY高剂量组和贝伐单抗组中IL-1βmRNA表达未见明显差异(P>0.05)。3.与模型组比较,LCSSY有效组分不同剂量组均能够降低卵巢癌组织VEGF、MMP9、IL-1、HIF-1蛋白的表达,且差异显著(P<0.05)。4.与模型组比较,LCSSY有效组分不同剂量和贝伐单抗对Tak1、p-Tak1、IKKα、p-IKKα、IKBα、TNFα、IL1β、MMP9均有下调作用,其中LCSSY有效组分不同剂量和贝伐单抗对p-Tak1、IKKα、p-IKKα、IKBα、TNFα、IL1β、MMP9的下调作用有显著差异(P<0.05),LCSSY不同剂量呈量-效相关;但LCSSY不同剂量和贝伐单抗组对Tak1的表达未见明显差异(P>0.05)。
  结论:1.LCSSY有效组分能够抑制卵巢癌的生长。
  2.LCSSY有效组分可能是抑制基质金属蛋白酶(MMP9)、炎性相关因子(TNF-α、IL-1、IL-6)、缺氧诱导因子(HIF-1)调控卵巢癌侵袭转移微环境。
  3.LCSSY有效组分可能激活相关通路激活因子(p-Tak1、IKKα、p-IKKα、IKBα)的表达,多通路、多靶点的抑制卵巢癌新生血管生长因子(VEGF)的表达,抑制卵巢癌的侵袭和转移。
  第二部分
  目的:观察理冲生髓饮有效组分不同剂量作用卵巢癌SKOV3细胞增殖与凋亡、侵袭与转移和血管生成的改变,验证理冲生髓饮有效组分抑制卵巢癌SKOV3细胞的侵袭和转移能力,探索其相关机制。
  方法:体外培养卵巢癌SKOV3细胞,并且制备LCSSY有效组分含药血清,分为LCSSY有效组分高、中、低剂量组;培养鸡胚绒毛尿囊膜血管模型,随机分为LCSSY含药血清高、中、低药物组以及贝伐单抗组和空白组,观察各组药物对鸡胚绒毛尿囊膜血管生成的形态学改变;MMT法检测卵巢癌SKOV3细胞在不同剂量LCSSY含药血清作用后24h和48h的增殖抑制率;应用划痕实验、Transwell小室方法观察各组药物对卵巢癌SKOV3细胞迁移和侵袭能力的影响;应用Elisa法检测不同剂量LCSSY有效组分含药血清和贝伐单抗作用后卵巢癌SKOV3细胞上清液中VEGF、MMP-9、IL-6、IL-1、TNF-α的表达。
  结果:1.LCSSY有效组分作用后,新生血管中的1、2级血管数目均有不同程度减少,具有统计学意义(P<0.05);LCSSY有效组分不同剂量抑制血管生成效果仍低于贝伐单抗组(P<0.05);LCSSY有效组分中剂量组1、2级血管较LCSSY有效组分低、高剂量组相比数显著减少(P<0.05)。
  2.LCSSY有效组分不同剂量对卵巢癌SKOV3细胞作用24h和48h后细胞增殖抑制率,结果显示:随治疗时间延长,细胞的存活率和药物剂量呈负相关,具有时间的依赖性(P<0.05)。
  3.各组药物作用24h后,空白组划痕几乎完全愈合,LCSSY有效组分高剂量组和贝伐单抗组的细胞划痕愈合能力降低,随时间的增加,划痕面积未见明显减少(P<0.05)。
  4.Transwell小室结果显示空白组卵巢癌SKOV3细胞被染色面积大,迁移细胞数目显著增多,LCSSY有效组分各剂量组和贝伐单抗组卵巢癌SKOV3细胞侵袭转移作用显著降低(P<0.05);其中迁移抑制能力贝伐单抗组>LCSSY有效组分高剂量组>LCSSY有效组分中剂量组>LCSSY有效组分低剂量组。
  5.与空白组比较,LCSSY有效组分各剂量组和贝伐单抗组细胞上清液VEGF、MMP-9、IL-6、IL-1、TNF-α的表达均明显下调,其中VEGF、IL-6、IL-1、TNF-α表达水平与药物剂量呈正相关(P< 0.05);MMP-9在各组剂量中比较未见明显差异(P>0.05)。
  结论: 1.LCSSY有效组分能够抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移的能力。
  2.LCSSY有效组分对卵巢癌SKOV3细胞的抑制作用呈现浓度和时间的依赖性。
  3.其机制可能与相关炎性因子(如IL-6、IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的改变有关,进一步抑制血管生长因子VEGF的表达,抑制卵巢癌细胞的侵袭和转移。
[硕士论文] 刘梦苑
生物信息学 华中农业大学 2018(学位年度)
摘要:乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前治疗乳腺癌的药物主要有内分泌治疗药物、化疗药物和靶向药物,靶向药物能够针对特定的致病因素,降低副作用,因此备受人们的青睐。但是靶向药物大多为单靶标药,对于发病因素单一的遗传病治疗效果较好,而对于乳腺癌这类复杂疾病效果较差,并且随着用药时间的延长,患者很容易产生耐药性。组合药物不仅可以靶向多个致病因素,而且还可以通过协同作用起到增强疗效的效果,另外,组合药物还可以延缓耐药性,这些优势使得组合药物成为目前复杂疾病治疗的趋势。然而,如何高效地筛选既有抗乳腺癌活性,又能增强疗效的组合药物是一个亟待解决的重要科学问题。
  由于基因通常依靠相互作用发挥功能,乳腺癌的发生可能不是某几个主要基因引起,而是由多个疾病关联基因相互作用(上位效应)引起的。因此本研究提出假设,靶向这些具有上位效应的疾病关联基因的组合药物可能会通过协同作用对疾病产生较大的影响。本课题从以下三个方面验证了本研究的假设:
  (1)本课题首先筛选靶向癌症相关协同致死(类似上位效应)基因的组合药物,然后通过对这些组合药物的疗效进行统计分析,发现抗癌组合药物比例是组合药物数据库DCDB(Drug Combination Database)的2.1倍以上,说明本课题筛选的组合药物显著富集抗癌组合。
  (2)为了进一步验证互作的疾病关联基因对于组合药物发现的重要价值。本课题首先利用三种上位效应检测软件从乳腺癌GWAS(Genome-wide association study)数据中鉴别了许多潜在的乳腺癌相关上位效应基因对。通过筛选靶向这些基因对的组合药物,并且对这些组合药物的疗效信息进行了统计分析,结果发现,本文筛选出的具有抗乳腺癌活性的组合药物比例是组合药物数据库DCDB的1.7倍以上,说明筛选效率(6.9%)得到了提高。然后,为了加强上位效应基因与乳腺癌的遗传学关联程度,进一步提高抗乳腺癌组合药物筛选效率,本研究筛选了以三种软件共同筛选的上位效应基因对为靶标的组合药物,结果证明本研究将抗乳腺癌组合的筛选效率提升了5倍以上(35.1%)。
  (3)为了验证本研究方法的可靠性,以及避免遗漏有意义的基因互作关系,本课题利用基于三维基因组建立的基因共开放网络对这些基因对进行过滤,过滤后的基因对被认为是功能相关且具有上位效应的,与乳腺癌的遗传学关联程度增强。与上位效应基因对相比,过滤后的基因不仅数目大大缩减,而且以过滤后的基因对为靶标的组合药物对抗乳腺癌药物组合的筛选效率也提升了3倍以上(20.4%)。
  最后,本研究筛选了既能靶向三种软件共同筛选的上位效应基因对又能靶向功能相关且具有上位效应的组合药物,共得到9组已知活性的组合药物,其中有6组为抗乳腺癌组合,筛选效率又得到了进一步提升(66.7%)。最后,本研究认为另外三组组合药物中的抗癌组合(DC002016和DC002885)有很大的抗乳腺癌潜能,可以为实验验证提供进一步指导。
[硕士论文] 申蕾
中医妇科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:通过观察肝郁气滞型子宫肌瘤的临床疗效中,同时观察患有甲状腺结节、乳腺增生、慢性胆囊炎各自的临床疗效,以期达到异病同治的目的,为进一步研究子宫肌瘤与甲状腺结节、乳腺增生、慢性胆囊炎的相关性提供临床依据。
  方法:选择32例符合纳入标准的子宫肌瘤患者,予桂枝茯苓丸合加味逍遥散加减治疗,3个月为一个疗程,观察治疗前后的临床症状、体征的变化。
  结果:1.治疗前后患者的中医证候明显改善,32例患者中痊愈1例,显效4例,有效21例,无效6例,总有效率为81.25%。
  2.B超结果分析:治疗前后子宫肌瘤及乳块大小明显缩小,经统计学分析具有显著差异(P<0.05),甲状腺最大结节直径有所缩小,但经统计学分析无统计学意义(P>0.05),慢性胆囊炎亦有所缓解。
  结论:本课题中涉及的四个疾病在中医学发病角度上来讲其病因病机存在一致性,核心为肝郁。在此理论基础前提下选用桂枝茯苓丸合加味逍遥散加减从肝论治子宫肌瘤患者得到显著的临床疗效,同时发现合并有乳腺增生或甲状腺结节、慢性胆囊炎的患者也有不同程度的缓解,说明从肝论治取得了良好的疗效,符合异病同治的原则。
[硕士论文] 姚汉玉
外科学 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:目的:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,也是目前治疗结果较好的肿瘤之一。深入研究乳腺癌预后因素,有助于提高乳腺癌临床诊治水平、改善患者预后。淋巴结转移数是乳腺癌重要预后因素,而现有研究提示淋巴结转移率(lymph node ratio,LNR)在乳腺癌预后方面可能更具优势。但这些研究大多样本量偏小、也较少涉及乳腺癌分子亚型的分析。因此,基于大数据进一步分析LNR在乳腺癌及其分子亚型中的作用具有重要研究价值。
  方法:通过美国国立癌症研究所SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)数据库,回顾性分析2010年1月至2013年12月腋窝淋巴结转移阳性的女性乳腺癌患者临床病理资料36593例,采用单因素、多因素法分析不同组LNR在乳腺癌总生存(overall survival,OS)及乳腺癌特异性生存(breast cancer-specific survival,BCSS)的作用;Kaplan-Meier法研究不同组LNR在整体及各分子亚型中的生存预后差异;并联合pN分期(病理性淋巴结分期)进一步探讨患者预后情况。
  结果:单因素、多因素Cox回归模型分析结果表明,LNR、pN分期、分子分型、年龄、种族、婚姻状态、肿块大小、肿瘤分级、放疗、化疗等是乳腺癌重要预后因素,且LNR、pN分期是患者独立预后因素(P均<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示,不同水平LNR(≤0.2,02-0.65和>0.65)患者其预后在整体及各分子亚型中存在明显差异(log-rank<0.05),LNR越高的患者预后越差。pN分期(腋窝淋巴结转移个数1-3,4-9和≥10)在整体及Her-2+/HoR+、Her-2-/HoR+、TNBC亚组中具有很好的预后评估作用(log-rank<0.05),但在Her-2+/HR-亚组中预后作用较差,该组pN1、pN2、pN3患者的3year-OS分别为89.8%、80.6%、78.1%,3year-BCSS分别为92.1%、82.3%、82.8%。此外,LNR联合pN进一步分层研究显示,在淋巴结转移1-3个(pN1组)乳腺癌中,不同LNR患者预后并未显示明显差异,其3year-OS分别为93.1%、93.2%、89.5%;3year-BCSS分别为95.4%、95.9%和93.4%。而LNR在淋巴结转移4-9个(pN2组)及淋巴结转移≥10个(pN3组)乳腺癌中,具有较好的预后评估作用,LNR水平越高的患者预后越差。
  结论:LNR是乳腺癌患者的一个重要独立预后因素,相较于pN分期,LNR在整体及各分子亚型预后评估中显示出更强的优势;而pN分期在Her-2+/HR-亚组中预后作用较弱,在整体及其他亚组中具有较好的预后评估作用。此外,LNR在腋窝淋巴结转移≥4个时,能更好地评价乳腺癌患者总生存及乳腺癌特异性生存。这提示在乳腺癌临床诊治中有必要加强对LNR作用的重视,从而制定更精准的乳腺癌全程管理策略、更好地改善患者生存。
[硕士论文] 张榕
预防兽医学 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:牛白血病病毒(Bovine leukemia virus,BLV)属于反转录病毒科(Retroviridae),丁型反转录病毒属(Deltaretrovims)。该病毒会引起牛淋巴细胞持续性增生,进而导致牛地方流行性白血病的发生。BLV的感染和传播非常普遍,其在中国有较高的流行率。近期,美国学者的研究发现,人类乳腺上皮细胞中存在BLV DNA。随后的研究中发现,BLV DNA在乳腺癌患者的乳腺上皮组织中的阳性率为58.8%(67/114),显著高于普通人群中的阳性率(28.8%,30/104)。这一发现提示,BLV感染可能与人类乳腺癌发生有潜在的联系。本研究建立了检测BLV前病毒的环介导等温扩增(Loop-mediated isothermal amplification,LAMP)检测方法,并基于我国上海、江苏、安徽等地乳腺癌患者的乳腺组织和全血样品,采用多种高灵敏度的方法检测BLV的核酸和抗体,进一步探讨BLV感染与人类乳腺癌发生的相关性。
  一、检测BLV前病毒的LAMP方法的建立
  牛地方流行性白血病有多种诊断方法,包括病理组织学检测、血液学检测、血清学方法以及分子生物学检测。LAMP方法是一种可以在等温条件下扩增核酸的新型技术,具有操作简便,检测成本低的优势。本研究根据GenBank中提供的BLV基因序列,基于其保守区域设计内引物、外引物以及环引物,并建立BLV的LAMP反应体系。在此基础上,通过探索外内引物比例、Mg2+浓度、Bst2.0DNA酶的添加量以及dNTPs浓度,优化LAMP反应参数条件。同时,通过在反应体系中加入钙黄绿素试剂,实现结果的可视化判定。本研究建立了一种能够在25μL反应体系中实现单拷贝病毒核酸检测的BLV LAMP方法,该方法灵敏度优于普通PCR检测方法,并有良好的特异性。
  二、BLV感染与人乳腺癌发生相关性的研究
  有研究发现在人的乳腺上皮组织中能够检测到BLV DNA,并推测BLV可能与人乳腺癌发生存在潜在的联系。乳腺癌的很多高危因素已被证实,但其发生的机理尚未清楚。BLV感染是否会引起乳腺癌的发生,这引起了众多研究者的关注。但截止到目前,并未证实BLV感染与乳腺癌发生存在关联性。
  根据我国BLV的分子流行病学调查,BLV在上海、江苏和安徽有较高的阳性率,所以本研究选择的乳腺癌患者的样品均来自上述三个地区,主要为乳腺组织样品和全血样品。91份乳腺癌患者的冰冻乳腺组织样品,其中66份来自上海健康所,25份来自江苏扬州苏北人民医院;160份乳腺癌患者的全血样品,其中140份由苏州大学第三附属医院提供,20份由安徽淮南朝阳医院提供。本研究采用100份正常人群全血样品作为对照组,该样品来自扬州市苏北医院2013年体检人群,体检人群均被确认为非乳腺癌患者。此外,本研究在安徽、北京、上海和江苏四个地区的奶牛场采集了150份奶牛全血样品。
  本研究为了精确检测人类体内是否存在BLV的核酸和抗体,采用了LAMP、PCR和ELISA多种高度灵敏、特异的检测方法。PCR方法包括:1)1种本实验室建立的FRET-qPCR方法;2)首次报道BLV和乳腺癌相关性的实验室建立的检测方法,包括1种普通PCR方法和5种巢式PCR方法。LAMP方法为本研究所建立的BLV LAMP检测方法。ELISA方法为针对gp51蛋白的商业化ELISA试剂盒。
  奶牛全血样品检测的结果显示,LAMP和FRET-qPCR两种方法检出阳性率为50.0%,检测结果高度吻合。其中,ELISA方法检出阳性率为48.7%,其中4份样品由于奶牛处于BLV感染早期,体内抗体含量未达到ELISA试剂盒检测限。该结果证实上述三种检测方法的可行性。随后,采用这三种方法分别检测人的乳腺组织样品和全血样品,均未在样品中检测出BLV核酸或特异性抗体。此外,本研究使用已报道BLV和乳腺癌相关性的实验室建立的检测方法检测乳腺组织样品的核酸,同样未检测到BLV的核酸。因此,本研究认为BLV感染与上述地区人类乳腺癌的发生不存在直接的关联性。
  综上所述,本研究建立一种快速、灵敏的BLV LAMP检测方法,并研究证实在安徽、江苏、上海等3个地区,BLV的感染与乳腺癌的发生无相关性。由于遗传背景和牛奶消费习惯等方面的差异,不同人群中BLV的感染与乳腺癌发生的相关性还需要进一步的研究。
[博士论文] 陈奇伟
外科学 大连医科大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  肿瘤微环境由肿瘤细胞、间质细胞及细胞外基质共同构成,但目前关于肿瘤微环境的研究多注重模拟微环境中生物化学因素,忽略真实体内生物力学因素影响,故其结果的可靠性有待证实。因此,如果能够利用力学模型加入生物化学因素的刺激,不但能够进一步模拟体内的微环境,观察肾透明细胞癌发生发展的过程,还将进一步准确揭示生物化学及生物力学因素对肾透明细胞癌转移的分子机制,更主要的是挑战传统肿瘤微环境的观点限制,为进一步肿瘤治疗提出新的观点和手段。
  本研究拟借助力学模型构建体内肿瘤微环境,研究肾透明细胞癌微环境中淋巴细胞与肿瘤生长介导的压力对肿瘤细胞作用的分子机制,本研究旨在为肾透明细胞癌转移及治疗寻找新的治疗方向,本研究分为以下三部分。
  方法:
  1.应用PCR Array技术筛选肿瘤微环境中关键变化组分以及其对肿瘤细胞的作用
  通过自行设计肿瘤微环境相关成分PCR Array,筛选正常肾组织与肾肿瘤组织微环境差异成分CD4;通过免疫组化、临床随访、共聚焦技术以及肿瘤功能学实验等进一步筛选关键变化组分;为明确微环境中影响肾癌进展的关键组分以及进一步可能的机制提供依据。
  2.借助力学模型运用基因表达谱技术筛选生物化学及生物力学联合作用下微环境中促进肾透明细胞癌进展的关键蛋白
  基于力学模型构建肿瘤微环境模型,运用全基因表达谱技术验证生物力学因素对肿瘤影响;在此基础上,加入微环境生物化学成分变化因素IL-6,进一步构建仿生肿瘤微环境,再现肾透明细胞癌发生发展过程,为后续微环境影响肾透明细胞癌进展分子机制提供技术平台及理论依据。
  3.肿瘤微环境中促进肾透明细胞癌进展的关键分子及通路验证性研究
  应用生物力学平台,验证基因表达谱芯片筛选出的β-catenin、CD44为代表的关键蛋白在肾透明细胞癌进展中的作用,进一步证实调控关键蛋白的信号通路,以此为治疗肾透明细胞癌提供新的思路及理论基础。
  结果:
  1.应用PCR Array技术筛选肿瘤微环境中关键变化组分以及其对肿瘤细胞的作用
  通过自行设计的肿瘤微环境PCR Array,我们对比正常肾组织与肾癌组织发现微环境中CD4及上皮间质化(epithelial to mesenchymal transition EMT)组分变化明显;进一步利用免疫组化我们发现与低级别肾癌相比,高级别中CD4及上皮间质化标记物α-SMA表达明显增高,并且两者存在正相关性,因而我们进一步研究两者在1肾癌中的关系,体外流式细胞仪提取人原代CD4(+)T细胞与肿瘤细胞共培养,通过ELISA测定培养液中IL-6含量变化显著增高。然后体外IL-6刺激肾癌肿瘤细胞,通过共聚焦显像及蛋白水平变化发现肿瘤细胞发生上皮间质化现象,并且促进肿瘤细胞的侵袭迁移。为明确微环境中影响肾癌进展的关键组分以及进一步可能的机制提供依据。
  2.借助力学模型运用基因表达谱技术筛选生物化学及生物力学联合作用下微环境中促进肾透明细胞癌进展的关键蛋白
  肿瘤微环境中不仅存在生物化学因素,还有生物力学发挥作用,我们体外构建生物力学微环境模型,实现力学和化学连续动态刺激肿瘤细胞,通过细胞活性及迁移实验,明确肿瘤细胞微环境压力范围;在此基础上,我们通过基因表达谱芯片对IL-6刺激组、生物力学刺激组及联合作用组进行差异基因的分析定量,同时根据GO(Gene Ontology)分析挑选出功能与上皮间质化及生物力学相关的分子,在肾癌细胞中进一步筛选出β-catenin关键蛋白,为后续微环境影响肾透明细胞癌进展分子机制提供技术平台及理论依据。
  3.肿瘤微环境中促进肾透明细胞癌进展的关键蛋白及通路研究
  选取关键蛋白β-catenin,借助生物力学平台进行干预,发现β-catenin能有效影响肾癌细胞上皮间质转化及细胞于性,而且与肾癌预后相关。同时,我们通过全基因表达谱芯片KEGG通路筛选出PI3K-Akt信号通路,基于蛋白水平验证肿瘤微环境通过物理化学作用调控Akt/G SK-3β/β-catenin信号通路影响肾癌进展,以此为治疗肾透明细胞癌提供新的思路及理论基础。
  结论:
  1.本研究成功通过自行设计的肿瘤微环境PCR Array,筛选正常肾组织与肾肿瘤组织微环境差异组分CD4;并且通过免疫组化、临床随访、共聚焦技术以及肿瘤功能学实验等进一步筛选出CD4(+)T细胞分泌因子IL-6及其对肿瘤的影响。
  2.借助生物力学平台,明确合适的压力水平促进肿瘤细胞迁移能力增强,利用基因表达谱芯片证明压力存在仍能进一步加强IL-6作用,使肿瘤细胞恶性程度进一步升高,但是单纯的压力不能启动肿瘤细胞上皮间质化进程。
  3.肿瘤微环境通过生物力学及生物化学作用调控Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路影响肾癌进展,为肾癌治疗的提供新的思路。
[硕士论文] 马庆来
生物技术 大连医科大学 2018(学位年度)
摘要:肾癌为较常见的恶性肿瘤之一,其中,肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)占70-80%。手术治疗是目前最有效的治疗方案,但术后复发的患者约占20-40%,肾癌患者的平均生存期约为26个月。因此,寻找有效的肾癌治疗靶标分子,及时对其作用机制研究,意义重大。
  miRNA是一类高度保守的内源性非编码小RNA,长度约为21nt,普遍存在于真核生物中。成熟miRNA通常与靶基因的3'-UTR区碱基通过不完全互补配对,使mRNA降解或抑制mRNA翻译,调控基因的表达。miRNA参与调控细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡等行为,备受关注。miR-330表达失常与多种肿瘤相关,并在不同肿瘤类型的细胞和组织中表达,呈现一定特异性。目前尚无关于miR-330-3p在ccRCC中作用及机制的研究。
  目的:1.miR-330-3p在ccRCC患者临床样本组织中的表达水平及其临床相关性。2.miR-330-3p差异表达对786-O和ACHN细胞恶性表型影响。3.对miR-330-3p调控ccRCC细胞恶性行为分子机制进行初步研究。
  方法:1.qRT-PCR法检测miR-330-3p在42例ccRCC患者临床组织中表达水平,运用unpaired Student's t-test或One-way ANOVA方法,分析miR-330-3p表达水平变化与临床病理参数的相关性。2.采用LipofetaminTM2000转染法,在786-O、ACHN中转染miR-330-3p mimic/Inhibitor,及其阴性对照miR-330-3p mimicNC/miR-330-3p Inhibitor NC,qRT-PCR法检测miR-300-3p表达水平。3.采用LipofetaminTM2000转染法,在786-O、ACHN中转染miR-330-3p mimic,及阴性对照miR-330-3p mimic NC,MTT法考证miR-330-3p高表达对786-O、ACHN增殖影响,运用Transwell小室法和划痕实验考证miR-330-3p高表达对786-O、ACHN迁移、侵袭和运动能力影响。4.采用LipofetaminTM2000转染法,在786-O、ACHN中转染miR-330-3p Inhibitor,及阴性对照miR-330-3p Inhibitor NC,MTT法考证miR-330-3p低表达对786-O、ACHN增殖影响,运用Transwell小室法和划痕实验考证miR-330-3p低表达对786-O、ACHN迁移、侵袭和运动能力影响。4Western blot法检测MMP2、P53、p-Akt、p-Mek在ccRCC患者肿瘤组织和癌旁正常组织中表达水平;western blot法检测MMP2、P53、p-Akt、p-Mek在miR-330-3p低/高表达786-O中水平变化。
  结果:1.与癌旁正常组织相比,miR-330-3p在29例ccRCC患者临床肿瘤组织中水平升高(69.05%),在13例患者肿瘤组织中水平降低(30.95%),其整体水平上升138.24%(P=0.0229)。miR-330-3p高表达与ccRCC Fuhrman分级正相关,与Fuhrman1-2患者相比,miR-330-3p在Fuhrman3-4级ccRCC患者样本中表达水平升高147.2%(P=0.0477),与患者年龄、性别、侧别和TNM分期无关。2.与mimic NC组相比,miR-330-3p表达水平升高,786-O和ACHN的增殖、迁移、侵袭和运动能力增强。3.与Inhibitor NC组相比,miR-330-3p表达水平降低抑制786-O和ACHN的增殖、迁移、侵袭和运动能力。4miR-330-3p高表达抑制786-O中P53蛋白水平,增强MMP2、p-Akt、p-Mek蛋白表达水平;786-O中下调miR-330-3p,P53蛋白水平上调,MMP2、p-Akt、p-Mek蛋白水平下调;与癌旁正常组织相比,P53蛋白在ccRCC患者肿瘤组织中水平降低,MMP2、p-Akt、p-Mek蛋白水平明显升高。
  结论:1.miR-330-3p水平升高潜在促进ccRCC发生发展并与患者Fuhrman分级正相关,与其他临床参数无关。2.miR-330-3p表达水平变化与786-O、ACHN的增殖、迁移、侵袭和运动能力正相关。3.miR-330-3p影响P53,MMP2,p-Akt,p-Mek表达水平,影响ccRCC细胞的恶性表型,影响ccRCC的发生发展。
[硕士论文] 周文静
中医妇科学 黑龙江中医药大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  观察评价理冲生髓饮对改善上皮性卵巢癌术后化疗后骨髓抑制的临床疗效及安全性。
  方法:
  收集2015年9月至2016年5月在哈尔滨医科大学附属第三医院(肿瘤医院)妇一科病房住院并经术后病理确诊为上皮性卵巢癌的59例患者,按随机数字表法随机分为治疗组29例,对照组30例。两组患者均予TP(紫杉醇+奈达铂)方案化疗。治疗组在化疗前3天给予中药汤剂理冲生髓饮口服,每日1剂,连用21天。观察1个化疗周期,比较两组患者化疗后外周血象的变化情况、骨髓抑制程度及发生率、中医症状积分临床疗效、体力评分变化及肝肾功等安全性指标变化情况,对此进行分析,研究理冲生髓饮对改善上皮性卵巢癌术后化疗后骨髓抑制的临床疗效及安全性。
  结果:
  1、外周血象变化比较:化疗第7天,两组白细胞、血小板、血红蛋白计数均较治疗前下降,治疗组下降趋势低于对照组(P<0.05)。化疗第14天,两组白细胞、血红蛋白计数出现回升,治疗组优于对照组(P<0.05),而血小板计数下降到最低点,对照组低于治疗组(P<0.05)。化疗第21天,治疗组白细胞、血小板、血红蛋白计数高于对照组(P<0.05),与治疗前相比无明显差异(P>0.05),而对照组较治疗前有差异(P<0.05)。
  2、骨髓抑制程度及发生率比较:化疗结束后,治疗组白细胞、血小板、血红蛋白骨髓抑制的发生率低于对照组(P<0.05),且骨髓抑制的程度低于对照组(P<0.05)。
  3、中医症状积分疗效比较:治疗组显效11例,有效12例,无效5例,有效率82.1%。对照组显效5例,有效7例,无效16例,有效率42.9%。两组疗效比较,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。
  4、体力状态评分比较:治疗前两组患者体力状态评分无明显差异(P>0.05),治疗后治疗组在改善体力状态上优于对照组(P<0.05),与治疗前相比无明显差异(P>0.05),而对照组较治疗前具有显著差异(P<0.05)。
  5、安全性指标变化比较:两组患者治疗结束后在ALT、BUN、CR指标变化上无明显差异(P>0.05)。
  结论:
  1、理冲生髓饮可以有效的减轻上皮性卵巢癌术后化疗患者血细胞数值下降的程度,缩短血细胞数值恢复的时间,降低骨髓抑制的发生率,对骨髓造血功能的恢复具有促进作用。
  2、理冲生髓饮在改善上皮性卵巢癌术后化疗患者中医症状上疗效显著。
  3、理冲生髓饮能够显著的改善上皮性卵巢癌术后化疗患者的体力状况。
[博士论文] 孙冬冬
生物医学工程 中国科学技术大学 2018(学位年度)
摘要:随着乳腺癌的发病率逐渐升高,对乳腺癌患者进行精准预后预测是当前癌症研究所面临的关键问题,其中生存期预测又是乳腺癌预后预测的重要研究内容之一。准确地预测乳腺癌患者的生存期对于患者的心理康复,指导临床医生制定合适的治疗方案都有重要意义。
  近年来,随着测序技术和病理图像技术的发展,积累了大量的组学和病理图像多模态数据。在乳腺癌生存期预测研究中引入上述多模态数据,能够极大地提升乳腺癌的生存期预测性能。因此,如何有效地融合上述多模态数据,以更好地帮助预测乳腺癌生存期,是目前癌症生存期预测研究领域中亟需解决的问题。针对上述问题,本文提出了基于多模态数据融合的乳腺癌生存期预测研究。本文主要完成以下几个方面的工作:
  (1)充分调研国内外乳腺癌生存期预测研究的现状,了解乳腺癌多模态相关数据库情况。根据调研结果,从TCGA数据库中提取和构建人类乳腺癌生存期预测的多模态数据集,包括多种模态数据信息如基因表达、拷贝数变异、DNA甲基化、蛋白质表达和病理图像等。
  (2)为了探索融合不同组学以及病理图像数据在乳腺癌生存期预测中的有效性,本文在研究中利用多核学习算法融合了乳腺癌的基因表达、拷贝数变异、DNA甲基化、蛋白质表达以及病理图像多个模态数据,显著地提升了乳腺癌生存期预测性能。此外通过分析不同模态数据对于乳腺癌生存期预测性能的影响,进一步表明多种组学以及病理图像数据均能够有效地提升乳腺癌的生存期预测性能。
  (3)考虑到不同模态数据的差异性,提出了一种融合组学数据的深度神经网络生存期预测方法MDNNMD(Multimodal Deep Neural Network by Integrating Multi-dimensional Data)。作为深度学习多数据融合技术在乳腺癌多组学数据上的初步尝试,该方法针对每个模态数据分别设计不同的深度神经网络模型,然后将多个独立的模型进行后端融合,从而提升乳腺癌生存期预测性能。通过对结果的系统分析表明,MDNNMD能够准确预测出乳腺癌患者的生存期。
  (4)在上述研究的基础上,进一步提出融合组学与病理图像数据的混合深度神经网络生存期预测方法MHDNNGP(Multimodal Hybrid Deep Neural Network by Integrating Genomic Data and Pathological Images)。该方法采用一种新颖的DNN-CNN混合神经网络结构,针对组学和病理图像数据分别构建深度神经网络和卷积神经网络并将其融合。该方法不仅充分挖掘了组学和病理图像数据中丰富的生存期相关特征,而且同时考虑了两者分别隐含的固有特征。通过在测试集上的性能评估,表明MHDNNGP对于乳腺癌生存期预测更为有效。
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