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[硕士论文] 洪萍
儿科学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  了解目前国内先天性心脏病相关肺高压患儿的临床流行病学特征、治疗现状及预后转归。分析红细胞分布宽度、血尿酸在儿童先天性心脏病相关肺高压中的变化,探讨两者在病情评价中的作用。
  方法:
  采用回顾性分析,收集2009年1月至2016年12月收治本院的确诊先天性心脏病相关肺高压患者,收集临床基线资料、超声心动图数据、右心导管检查结果、实验室检查及住院治疗的相关资料,然后对先天性心脏病相关肺高压患者进行回顾分析。根据年龄分组,0-16岁归入儿童先天性心脏病相关肺高压组,并以同期收治的先天性心脏病无肺高压的患儿为对照组,对两组的临床资料进行比较,分析影响先天性心脏病患儿发生肺高压的危险因素及影响预后的因素。根据手术后肺动脉高压是否持续存在,分为术后肺高压组与术后无肺高压组,对两组资料进行多因素分析。分析红细胞分布宽度和血尿酸水平在先天性心脏病相关肺高压者中的变化,对红细胞分布宽度和血尿酸水平与肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉平均压进行相关性分析。
  结果:
  1、本研究共入选儿童CHD-PH70例。在儿童CHD-PH中,室间隔缺损为最常见类型(63%),其次为2种及以上的复合畸形类型(29%),依次为房间隔缺损(4%),动脉导管未闭(4%)。
  2、治疗措施中,本研究中外科手术治疗为主(72%),内科介入及靶向药物治疗所占比例低。
  3、CHD-PH组红细胞分布宽度、NYU PHFI评分、双向分流比例均高于对照组(P<0.05),肺高压组左心室射血分数明显低于对照组(P<0.05)。
  4、术后肺高压组手术年龄、肺动脉收缩压均高于对照组(P<0.05),多因素Logistic回归分析示,手术年龄为儿童CHD-PH患儿术后持续肺高压的危险因素(P<0.05)。
  5、先天性心脏病相关肺高压的死亡组患儿其红细胞分布宽度高于存活组(P<0.05)。红细胞分布宽度预测先天性心脏病相关肺高压儿童发生不良事件的结果显示ROC曲线下面积为0.729(95%CI:0.541-0.917),红细胞分布宽度以14.8%为截点获得较好的敏感度(0.67)与特异度(0.77)。
  6、儿童CHD-PH组尿酸值高于CHD组,但差异无统计学意义(P>0.05);在儿童CHD-PH中死亡组尿酸值高于存活组,但差异无统计学意义(P>0.05,血尿酸水平与肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉平均压均无相关(P>0.05)。
  结论:
  1、儿童先天性心脏病相关肺高压中最常见的心脏畸形为室间隔缺损,本研究中以外科手术为主要治疗手段,手术年龄是CHD-PH患儿术后持续肺高压的独立危险因素,早期手术治疗者肺动脉高压纠正机会更大,预后良好,建议对此类患者应早期诊断、及时纠正心脏畸形。
  2、红细胞分布宽度在肺高压组明显高于对照组,且在因肺高压死亡患儿组明显高于存活组,因此,红细胞分布宽度在一定程度可以提示先天性心脏病相关肺高压患儿不良预后。
  3、血尿酸与肺动脉压力无相关性,对儿童先天性心脏病相关性肺高压患儿病情无评价意义。
[博士论文] 辛毅
临床医学(儿科学) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  脓毒症(sepsis)是宿主遭受感染打击后产生的可危及生命的器官功能不全,以早期的过度炎症反应和后期的促/抗炎性反应失衡以及单核细胞HLA-DR表达下降为特点的免疫麻痹为本质特点。其灾难性病理生理过程表现为“sepsis→severe sepsis/septic shock→MODS→DEATH”,若在早期(sepsis)阶段能够发现一种高度敏感而特异的可以预测这一病理生理发展的客观标志物,则极有利于对我们实施的干预和预后进行判别。促/抗炎性因子(如IL6、TNFα、HMGB1、IL10)、急相期蛋白(CRP、PCT)和免疫状态(HLA-DR)的变化仅仅反映了炎症反应的程度和宿主即时的免疫状态,故不能精确反映靶器官的损伤程度。循环游离DNA(cfDNA)是由受损的组织细胞、炎症细胞等释放,是细胞凋亡和/或组织损伤结局的标志物,其循环中水平反映了宿主组织细胞损伤的程度,有报道其具有一定的预后预测能力。但其与促/抗炎性因子、急相期蛋白及免疫状态是否具有相关性以及其对不同免疫状态下脓毒症患儿的整体预后是否有理想的预测价值,仍需进一步验证。本研究首先建立不同免疫状态品系小鼠脓毒症诱导的多器官功能不全(MODS)模型来验证各炎性标志物、急相期蛋白的动态变化与cfDNA变化的相关性,并评价早期和晚期cfDNA水平对预后的预测能力;然后设计前瞻性临床观察研究验证动物实验研究结果,进一步探讨儿童脓毒症不同病理生理过程阶段cfDNA与炎症反应、免疫状态的相关性以及其对最终预后的预测价值,从而获得优化儿童脓毒症管理的敏感而特异的标志物。
  研究方法:
  1.实验研究部分:4周龄雄性M1反应优势的C57BL/6品系小鼠和M2反应优势的BALB/c小鼠各20只,分别随机分为实验组和对照组,每组各10只。两种品系实验组小鼠通过腹腔注射E.coli、对照组注射等量NS建立脓毒症诱导的器官损伤模型。注射48h后比较两组小鼠脓毒症评分(MSS)、TNFα、IL10、肝肾功能、心肌酶、动脉血乳酸水平、动脉血气分析结果和器官病理评分,以评价模型的有效性。建模成功后,分别于注射前(0d)、0.25d(6h)、0.5d(12h)、1d(24h)、2d、3d、4d、5d、6d、7d采血测定并比较各时间点cfDNA、TNFα、IL10、单核细胞亚群(CD115+Ly6Chigh、CD115+Ly6Clow和CD115+Ly6Chigh/CD115+Ly6Clow,Ly6CH、Ly6CL和Ly6CH/L)、脏器功能、动脉乳酸水平、MSS以及器官功能不全评分(ODS),进一步评价各时间点cfDNA与上述各指标的相关性以及在注射后0.25d、0.5d和1d时间点上cfDNA、TNFα、IL10、Ly6CH、Ly6CL、Ly6CH/L、MSS、ODS各指标对预后的预测价值。
  2.临床研究部分:纳入符合儿童脓毒症诊断标准的患儿300例,男180例、女120例,年龄3.25±2.9岁,设计前瞻性临床观察研究。在所有患儿入院后给予标准干预后24h、96h根据是否发生MODS/死亡,分为MODS组、非MODS(N-MODS)组和存活组、死亡组,测定比较各组患儿cfDNA、单核细胞HLA-DR表达以及炎性标志物(IL6、TNFα、IL10、HMGB1、CRP、PCT)水平及其相关性,对各组患儿转归(28d死亡率)建立临床诊断试验,比较cfDNA、HLA-DR及各炎症标志物的预测能力,从而获得优化儿童脓毒症管理的敏感而特异的标志物。
  研究结果:
  1.实验研究部分:
  (1)两种品系小鼠实验组MSS、组织病理评分均明显高于对照组(P<0.05),TNFα、IL10、ALT、AST、cTnI、BUN、Scr、Lac、PaCO2、Ly6CH、Ly6CH/L均高于对照组(P<0.05),而PH、PaO2、Ly6CL则低于对照组(P<0.05);品系间比较提示M1优势的C57BL/6品系小鼠TNFα、ALT、AST、cTnI、BUN、Scr、Lac、PaCO2、Ly6CH、Ly6CH/L均高于M2优势的BALB/c品系小鼠(P<0.05),而IL10、PH、PaO2、Ly6CL则低于BALB/c品系小鼠(P<0.05)。
  (2)两种品系小鼠cfDNA、TNFα、Ly6CH、Ly6CH/L均随时间逐渐增高,至第3d达峰值,后逐渐下降,从0.25d开始C57BL/6品系小鼠均高于BALB/c品系小鼠(P<0.05),而IL10、Ly6CL则随时间逐渐降低,至第3d达谷值,后逐渐升高,从第0.25d开始BALB/c品系小鼠明显高于C57BL/6品系小鼠(P<0.05);两种品系小鼠cfDNA水平与M1/M2炎性因子相关性分析示:C57BL/6小鼠cfDNA与TNFα呈正相关(r=0.773,P=0.00),而BLAB/c小鼠cfDNA与IL10呈正相关(r=0.799,P=0.00),两种相关性曲线拟合显示较强的关联性(R2=0.65和0.639),而两种品系小鼠与M1/M2吞噬反应相关性分析表明两种品系小鼠cfDNA均与Ly6CH/L呈正相关(r=0.899,P=0.00),经曲线拟合呈现明显强关联(R2=0.833)。
  (3)两种品系小鼠ALT、AST、cTnI、BUN、Scr、Lac、PaCO2、ODS、MSS水平均随时间逐渐下降,在第3d达峰值,后逐渐下降,在各时间点上C57BL/6品系明显高于BALB/c品系小鼠(P<0.05),而PH、PaO2则随时间逐渐下降,第3d达谷值,后逐渐上升,在各时间点上C57BL/6品系明显低于BALB/c品系小鼠(P<0.05);两种品系小鼠cfDNA与MSS、ODS均呈线性相关(r=0.786、0.799,P=0.00),经曲线拟合示关联性较强(R2=0.618、0.739)。
  2.临床研究部分:
  (1)纳入300例脓毒症患儿,经治疗干预后24h发生MODS者100例(33.3%),至72h死亡75例(25%)。比较MODS组和非MODS(N-MODS)组患儿比较提示MODS组cfDNA、HLA-DR、PCIS、PRISM-Ⅲ、TNFα、CRP、PCT明显高于N-MODS组(P<0.05),而HMGB1和IL10则差异无统计学意义(P>0.05);而比较早期(72h)存活组和死亡组患儿发现死亡组所有指标均高于存活组(P<0.05)。进一步比较72h死亡组患儿与24h发生MODS组患儿各指标,提示除PCIS、CRP外其余指标差异均显著(P<0.05)。24h-cfDNA水平及其它指标对早期MODS及72h死亡率的预测分析提示:cfDNA、IL6、TNFα、HLA-DR、PRISM-Ⅲ预测能力较强,其中以cfDNA为最强。干预后24h-cfDNA与其他炎性指标相关分析提示均呈线性相关,其相关程度以PRMS-Ⅲ、HLA-DR以及促炎性因子TNFα、IL-6最强(r=0.978、-0.812、0.97、0.966,P=0.00)以及较强关联性(R2=0.941、0.867、0.937、0.659)。
  (2)干预96h后MODS组、28d死亡组患儿cfDNA、HLA-DR及促炎性因子IL-6、TNFα和抗炎性因子HMGB1、IL-10水平均明显高于非MODS(N-MODS)组和存活组患儿(P<0.05),而CRP、PCT则差异无显著意义(P>0.05)。比较28d死亡组和96h发生MODS组患儿上述指标发现,除cfDNA明显增高外,代表免疫麻痹的HLA-DR表达明显下降及抗炎性因子IL-10和HMGB1水平明显增高(P<0.05)。相关性分析提示96h-cfDNA则与HLA-DR、HMGB1和IL-10呈明显的线性关系(r=-0.78、0.47、0.76,P=0.00),且相关强度较高(R2=0.612、0.485、0.553)。
  研究结论:
  本研究从实验研究和临床研究两方面得到了相一致的结论:
  1.以过度的促炎性因子反应为特点的SIRS/CARS失衡和对固有免疫的损伤是脓毒症患儿早期MODS/死亡的主要原因;而逐渐增强的抗炎性反应和免疫麻痹为特点的SIRS/CARS失衡是晚期脓毒症MODS/死亡的主要原因。
  2.脓毒症发生发展过程中的SIRS/CARS失衡和免疫功能紊乱的共同结局是组织细胞损伤,任何时期的cfDNA水平与同时期的SIRS/CARS失衡和免疫紊乱均呈较强的线性相关,cfDNA水平的变化可以反映同时期宿主的免疫紊乱和炎症反应异常的程度。
  3.cfDNA较促炎/抗炎性标志物及免疫状态指标对脓毒症不同病理生理阶段发生的器官功能不全/死亡具有更高的预测价值和风险评估价值,对不同免疫背景下的脓毒症患儿生存状态亦有较强的评价作用。因此可以将cfDNA作为有效的脓毒症儿童预后的评价指标。
[博士论文] 赵洁
儿科学 山东大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  本研究中一方面从遗传学角度研究基因多态性与支原体肺炎的相关性,为支原体感染的预防控制、早期诊断和治疗提供多方位的论证;另一方面对山东地区支原体肺炎患儿肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)进行肺炎支原体P1基因分型及基因测序,探讨山东地区肺炎支原体流行亚型及其基因变异情况;同时收集不同型别肺炎支原体感染患儿的临床资料,探讨肺炎支原体亚型与疾病严重程度之间是否存在相关性。目前对儿童支原体肺炎在病原学及解剖结构方面报道较多,而BALF中细胞因子变化的研究尚不多。通过对支原体肺炎患儿BALF中IL-6、IL-27水平的检测,探究各种疾病状态下IL-6与IL-27的水平变化情况,比较各组细胞因子水平有无差异性,评估IL-6与IL-27的水平与重症支原体肺炎的发生是否具有相关性,能否反应该疾病的严重程度,尽可能的发掘更多的重症支原体肺炎识别方法,争取能为重症支原体肺炎早期发现、诊断及治疗提供更多的论据。
  研究方法:
  本研究主要分为三个部分,第一部分中,采用病例-对照研究方法,收集2014年10月至2016年6月间于山东大学齐鲁儿童医院住院的415例支原体肺炎患者外周静脉血标本,其中重症肺炎205例,非重症肺炎210例,同时收集儿保门诊健康查体300例健康儿童的外周血标本,以415例支原体肺炎患者和300例健康儿童为研究对象,提取各研究对象的基因组DNA,应用聚合酶链反应及测序方法对ACErs4340、GSTM1(Ins/del)、IL-6(rs1800795)、NOS3(rs1799983)及CYP1A1(rs2606345)进行基因分型,用SPSS统计软件分析各多态性位点与MPP严重程度的相关性,从宿主层面来分析某些特定人群对支原体感染有无易感性,及与肺炎严重程度有无相关性。
  第二部分于山东大学齐鲁儿童医院住院部收集2015-2016年肺炎患儿的肺泡灌洗液,对诊断为MPP的240例患儿肺泡灌洗液标本进行P1基因分型,并进行基因测序,探讨此期间山东地区肺炎支原体流行亚型及其基因变异情况;同时收集该组患儿的临床资料,分析肺炎支原体亚型与疾病严重程度之间的相互关系。数据用SPSS22.0软件进行分析,采用卡方检验和方差分析的方法来分析临床症状和人口统计学数据(年龄和性别)。
  第三部分为了探讨儿童肺炎支原体与肺泡灌洗液中细胞因子之间的相互关系,选择临床采集的无肺部病变的支气管异物患儿与MPP患儿的肺泡灌洗液作为对照组与研究组,采用酶联免疫分析(ELISA)技术监测MPP患儿BALF中IL-6、IL-27水平,收集各组支原体肺炎患儿是否混合感染,病情轻重及肺泡灌洗液中MP-DNA拷贝值等临床及实验数据。ELISA检测结果采用SPSS22.0统计软件进行数据处理,连续性正态分布的计量资料数据以均数±标准差表示。多组间均数比较采用单因素方差分析,多组均数的两两比较采用LSD检验方法。
  研究结果:
  第一部分中,研究发现,ACErs4340、NOS3rs1799983、CYP1A1rs2606345存在三种基因型,但IL-6rs1800795和GSTM1基因(Ins/del)只有野生型和杂合型。对照组各单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisin,SNP)基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。病例和对照组中,ACErs4340ID(42.67%vs54.22%,OR=1.81,95%CI:1.31-2.48,P<0.001),IL-6rs1800795GC(1.33%vs5.78%,OR=4.54,95%CI:1.56-13.23,P=0.003),NOS3rs1799983TT(3.20%vs8.82%,OR=6.53,95%CI:1.95-21.87,P<0.001)和等位基因的分布ACErs4340I(OR=1.32,95%CI:1.06-1.65,P=0.014)/NOS3rs1799983T(OR=1.48,95%CI:1.07-2.05,P=0.018)/IL-6rs1800795C(OR=4.44,95%CI:1.53-12.86,P=0.0027)比较有统计意义,表明ACErs4340ID、IL-6rs1800795GC和NOS3rs1799983TT与MPP的风险增加有关。而对于GSTM1(Ins/del)和CYP1A1rs2606345G/T,病例组和对照组比较基因型分布无明显差异,Logistic回归也未发现这两个多态位点与MPP易感性相关。
  继续分析ACErs4340、GSTM1基因(Ins/del)、IL-6rs1800795、NOS3rs1799983和CYP1A1rs2606345各基因-基因之间的相互作用。等位基因频率组合表示,ACErs4340D/NOS3rs1799983T/CYP1A1rs2606345G(OR=3.08,95%CI:1.80-5.26);ACErs4340D/NOS3rs1799983T(OR=3.44,95%CI:2.01-5.89)基因携带者,MPP患病风险明显高于对照组。应用MDR分析软件继续探讨这一群体中研究基因的SNP-SNP的交互作用。最终,ACErs4340及NOS3rs1799983被认定为与MPP发病风险最大(CV consisitency=9/10)。同时使用SAS软件(version9.1.3portable)分析各SNP组合后的发病风险,结果表明ACErs4340和NOS3rs11799983遗传多态性的组合频率在MPP病人(n=415)病例和对照组之间存在显著差异(OR=3.32,95%CI:1.90-5.85)。
  此外,在415例MPP患者中,我们分析了各多态位点与MPP病情严重程度的关系,发现,ACErs4340I等位基因携带者,严重MMP发生的风险要高1.44倍(OR=1.44,95%CI:1.05-1.97,P=0.024),IL-6rs1800795C等位基因携带者,发生严重MMP的风险要高6.9倍(OR=6.9,95%CI:2.14-22.22,P=0.001)。综上所述,本研究提示SNP在MPP高风险个体筛查中的潜在应用价值。
  第二部分通过巢式多重PCR方法对240例MPP患儿肺炎支原体P1分型检出P1-Ⅰ型228例,P1-Ⅱ型12例。研究表明,在研究期间,山东地区发生的MP感染以P1-Ⅰ型为主,未发现变异株。这一结果与欧洲某些国家,以及中国北京、浙江、天津等地区学者监测结果相同。进一步分析发现P1-Ⅱ型中重症比例高于P1-Ⅰ型,肺炎支原体P1亚型与肺部感染严重程度可能存在相关性,差异有统计学意义(P=0.018<0.05)。
  第三部分本研究BALF中的IL-6水平可反映MPP患者肺部感染程度,IL-6水平越高,肺部感染程度越重,高水平的IL-6与重症MPP的发生具有相关性,未发现IL-27水平与重症MPP的发生具有相关性;进一步分组分析,单纯支原体感染与混合支原体感染,都存在IL-6水平升高,混合感染相对于单纯感染,有统计学意义,而IL-27在混合感染组降低明显,与单纯组比较差异无统计学意义,与对照组比较有显著差异;肺泡灌洗液的MP-DNA拷贝值,其高低与IL-6分泌水平存在相关性,而与IL-27无相关性。
  研究结论:
  1.ACErs4340,IL-6rs1800795和NOS3rs1799983的多态性与MPP易感性存在统计学关联;
  2.交互分析证明,儿童ACErs4340D/NOS3rs1799983T基因携带者,MPP患病风险明显增高;
  3.ACErs4340I及IL-6rs1800795C等位基因携带者,发生重症MMP的风险要高;
  4.研究期间,山东地区发生的MP感染以P1-Ⅰ型为主,未发现变异株。P1-Ⅱ型中重症比例高于P1-Ⅰ型,肺炎支原体P1亚型与肺部感染严重程度可能存在相关性,差异有统计学意义。
  5.本研究未发现BALF中的IL-27水平与重症MPP发生具有相关性,而IL-6与重症MPP的发生具有相关性,可作为预测重症MPP发生的标志物。
[硕士论文] 秦艳
儿科学 东南大学 2017(学位年度)
摘要:目的:探讨婴幼儿肺炎合并急性心衰时患儿心肌酶、心肌肌钙蛋白(cTn)、血清B型脑钠肽(BNP)、心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、可溶性ST2蛋白(sST2)等相关指标的变化及其临床意义。
  方法:选择2013.01~2016.12在泰州市人民医院儿科就诊的29天-3岁的肺炎合并急性心衰患儿50例作为肺炎合并心衰组,并随机选择同期在本院就诊的同年龄段50例肺炎无并发症患儿为单纯肺炎组。全部病例均符合婴幼儿肺炎或婴幼儿急性心力衰竭的诊断标准,应用改良的ROSS评分法对婴儿心衰分级。选择我院儿保科体检的同年龄段50例健康婴幼儿为对照组。收集记录所有研究对象的一般资料和空腹静脉血,应用酶动力学法检测心肌酶谱,应用免疫发光法测定cTnⅠ含量,采用酶联免疫吸附试验法相应试剂盒测定NT-pro-BNP、H-FABP、sST2等。采用SPSS11.5软件包对数据进行分析。
  结果:1、血清心肌酶检测结果:治疗前肺炎合并心衰组、单纯肺炎组、对照组间血清心肌酶指标AST、LDH、CK、CK-MB、α-HBDH差异皆有统计学意义(P<0.05);而治疗后各组心肌酶指标除LDH以外,皆不具有统计学差异(P>0.05)。肺炎合并心衰组治疗前后心肌酶各项指标差异均有统计学意义(P<0.05)。血清心肌酶水平在不同心衰级别之间差异均有统计学意义(P<0.05);两两比较发现,只有CK-MB各组两两比较皆具有统计学差异(P<0.05)。2、肺炎合并心衰组、单纯肺炎组、对照组治疗前c TnⅠ、BNP、H-FABP、sST2等心肌损伤标志物不同组之间皆具有统计学差异(P<0.05);各组两两比较,只有cTnⅠ、s ST2纯肺炎组与对照组之间未发现统计学差异(P>0.05),其它情况皆具有统计学差异(P<0.05)。治疗后各组只有BNP水平两两之间比较皆具有统计学差异(P<0.05)。肺炎合并心衰组治疗前后cTnⅠ、BNP、H-FABP、sST2水平差异均有统计学意义(P<0.05)。患儿血清cTnⅠ、BNP、H-FABP、sST2水平在不同心衰级别之间差异均有统计学意义(P<0.05);只有sST2水平在不同心衰级别分组之间两两比较皆具有统计学差异(P<0.05)。
  结论:1、心肌酶学各项指标在肺炎合并心衰组治疗前后相比,以及不同心衰级别之间差异均有统计学意义,在心衰的分级诊断方面,以CK-MB敏感性、特异性较高。2、患儿血清cTnⅠ、BNP、H-FABP、sST2水平在肺炎合并心衰组治疗前后,以及不同心衰级别之间差异均有统计学意义,综合分析,在心衰的分级诊断方面,以sST2敏感性、特异性较高。
[硕士论文] 张婷婷
儿科学 扬州大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  探讨学龄期慢性咳嗽儿童行为问题及其相关因素,为学龄期慢性咳嗽儿童的早期心理行为干预及临床综合治疗提供依据。
  方法:
  收集学龄期慢性咳嗽儿童100例为慢性咳嗽组,年龄8-12周岁,其中男57例,女43例,并收集100位年龄同样为8-12岁的健康儿童,其中男51例,女49例。尽可能使患儿性别、年龄、母亲的文化程度及家庭收入等匹配。应用自编的一般情况问卷、Conners父母症状问卷(Parent Symptom Questionnaire,PSQ)、中国学龄儿童气质量表(Chinese SchoolChild Temperament Scale,CSTS),焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)、症状自评量表(Symptom Checklist-90,SCL-90)和家庭功能评定量表(Family Assessment Device,FAD)对两组儿童及其母亲进行测评。采用SPSS24.0对数据采用描述性分析、t检验、方差分析、X2检验以及多元逐步回归分析等方法进行统计分析。
  结果:
  1、一般情况比较:两组儿童在年龄、性别、母亲文化水平、母亲年龄及家庭年收入等方面无显著差异。一般资料与儿童行为相关性:儿童的年龄、住院次数、年住院天数、缺课天数、病程与儿童行为量表总分成正相关,而母亲受教育年限及儿童每天户外活动时间(小时)与儿童行为问题总分存在反相关。
  2、慢性咳嗽儿童行为问题:以2001年全国常模为标准[1],慢性咳嗽组儿童行为问题检出率为22%,明显高于对照组的8%,两者有显著性差异(P=0.006)。其中男生行为问题检出率为29.82%,女生行为问题检出率为11.63%,两者差异有统计学意义(P=0.03)。慢性咳嗽组儿童在品行问题、学习问题、心身问题、冲动-多动、焦虑、多动指数及总粗分等方面的得分均高于对照组儿童(P<0.05)。不同年级儿童行为问题差异有统计学意义,其中五年级行为问题发生率最高。
  3、儿童气质特点:慢性咳嗽组儿童各气质类型构成分别为:平易型(18%)、中间平易型(28%)、中间麻烦型(29%)、麻烦型(15%)、缓动型(10%);对照组儿童各气质类型构成分别为:平易型(37%)、中间平易型(39%)、中间麻烦型(15%)、麻烦型(6%)、缓动型(3%),分布差异具有统计学意义(P=0.0004)。在气质维度中慢性咳嗽儿童的活动水平、适应性、反应强度、反应阈及心境特点得分均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。儿童气质维度中的趋避性与儿童行为的冲动-多动有正相关。而且儿童品行问题、冲动-多动、多动指数及总分与儿童气质维度中的适应性、反应强度和心境特点存在正相关。
  4、慢性咳嗽儿童家庭功能:慢性咳嗽组儿童的家庭在沟通、角色、情感反应、情感介入、行为控制、总的功能等因子的得分高于对照组,差异有统计学意义,问题解决方面无明显差异。患儿的家庭功能与患儿的行为问题无明显相关性。
  5、慢性咳嗽患儿母亲的心理健康状况:慢性咳嗽组患儿母亲的焦虑自评量表及抑郁自评量表得分高于对照组,并且在躯体化、强迫症状、人际关系敏感、恐怖、敌对、精神病性方面的得分明显高于对照组,差异均具有统计学意义。慢性咳嗽患儿母亲的SAS及SDS得分与品行问题、学习问题、冲动-多动、焦虑、多动指数及总分存在正相关,与心身问题相关程度较低。在母亲症状自评量表中,除了躯体化无明显相关性,其余项目均存在正相关。
  6、多元逐步回归分析:以慢性咳嗽患儿Conners行为量表的总分为因变量,以与慢性咳嗽患儿行为有相关性的21条项目为自变量,采用Stepwise法,最终进入方程的是年住院次数、病程(月)、SAS得分和心境特点。
  结论:
  1、学龄期慢性咳嗽儿童较正常儿童表现出更多的行为问题。
  2、慢性咳嗽儿童的母亲较正常儿童的母亲更易出现心理健康问题。
  3、学龄期慢性咳嗽儿童的行为问题受多种因素的影响,与儿童的年龄、性别、住院次数、住院天数、缺课天数、病程长短、儿童的气质特点、母亲的心理健康状态、母亲文化水平及儿童每天户外活动时间有关。其中易养型气质、母亲高文化层次及充足的户外活动时间是保护性因素。
[硕士论文] 曾碧荷
儿科学 扬州大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  探索促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue,GnRHa)治疗过程中下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamie pituitary gonadal axis,HPGA)的抑制程度与特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)女童成年预测身高(predicted adult height,PAH)之间的关系,以指导临床GnRHa治疗剂量的个体化调节,寻找最佳的HPGA抑制范围,尽可能地改善患儿PAH,避免联合使用重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)。
  方法:
  回顾性分析2009年5月至2016年4月我院专病门诊诊治的158例接受GnRHa治疗的ICPP女童临床资料,包括初治年龄、身高、体重、骨龄、子宫卵巢容积、LH、FSH基础水平及峰值、E2水平、有无月经来潮、父母身高等;其中GnRHa治疗半年以上的达158人,12个月158人,18个月123人,24个月93人,30个月63人,36个月39人,42个月17人,48个月6人。并记录GnRHa治疗后各时间点患儿的身高、体重、实际年龄、骨龄、子宫卵巢容积及LH峰值、FSH峰值、E2水平等指标,计算各时间点PAH、△BA(BA-CA),分析△PAH(PAH-靶身高)改变的情况,及其与HPGA抑制的关系,并采用阈值效应分析寻找最佳△PAH时的HPGA抑制范围。
  结果:
  GnRHa治疗后患儿PAH较治疗初期有明显改善。△PAH与△BA呈负相关,与子宫卵巢容积、LH、FSH及E2均无直接相关性。Pearson相关性检验显示:△BA与FSH的水平无直接相关性,治疗12个月时,△BA与子宫容积成正相关(r=0.17,P=0.035,n=158);治疗24个月时△BA与卵巢容积呈正相关(r=0.34,P=0.001,n=93),治疗42个月时△BA与LH水平呈正相关(r=0.57,P=0.016,n=17)。阈值效应分析结果显示:将子宫容积控制在1.2-1.8ml之间、卵巢容积控制在1.1ml以下、LH控制在0.4-1.8 IU/L之间、FSH控制在2.5IU/L以下对延缓BA的增长及改善PAH最有利。
  结论:
  GnRHa治疗能有效改善性早熟女童的成年预测身高。选择合适的GnRHa治疗剂量,将子宫卵巢容积、LH、FSH控制在一定范围内,有利于延缓骨龄进展及改善成年预测身高,可避免联合使用重组人生长激素。
[博士论文] 刘文东
儿科学(内分泌) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:尿崩症(DI)是一类以多饮、烦渴、多尿、低比重尿、低渗尿为主要临床表现的疾病,原发性尿崩症常见于儿童,临床上分为中枢性尿崩症(CDI)、肾性尿崩症(NDI)和精神性多饮(PP)。中枢性尿崩症(Central Diabetes Insipidus,CDI)是由于神经垂体系统(下丘脑、垂体柄和垂体后叶)本身病变或创伤、肿瘤、手术等多种原因引起神经垂体系统损伤导致抗利尿激素分泌不足或缺乏,而引起肾小管重吸收水障碍,以多饮、烦渴、多尿、低比重尿、低渗尿为主要临床表现,该类型病例占绝大多数。肾性尿崩症是肾脏集合管对适量的抗利尿激素不敏感或无反应引起的,精神性多饮是习惯性多饮或渴感异常,长期大量饮水抑制ADH分泌而发病的,这两种类型临床上少见,且常无中枢性改变,故排除在本研究之外。中枢性尿崩症患者可以并发垂体前叶功能减退,出现单一性生长激素缺乏症或多种垂体激素缺乏症,引起相应的垂体前叶激素轴功能异常,进而影响于患儿的生长发育,因此,需早期发现病因、全面评估病情以进行早期干预治疗。随着实验室检查及影像学检查发展,中枢性尿崩症的诊断及病因查找已趋于成熟,特别是下丘脑-垂体区的MRI检查能直观地显示该区域及邻近结构的病变及下丘脑-神经垂体系统的异常,对于病因诊断具有不可替代的作用。应用强化MRI技术对中枢性尿崩症进行研究并结合临床,观察该病的病因及临床表现,有些病因需要长期随访才能确定。
  研究目的:
  应用快速成像的T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列(T1-weighted three-dimensional magnetization-prepared rapid gradient-echo imaging,T1WI-3D-MP RAGE)的MRI对中枢性尿崩症患者进行定性及半定量研究,探讨中枢性尿崩症合并垂体前叶激素缺乏患者的下丘脑-垂体区MRI表现,从而为临床上病因诊断及治疗方法制定提供依据;随访观察垂体柄增粗伴垂体后叶消失患儿,根据随访结果确定最终病因及结果。
  研究方法:
  选取2012年7月到2017年3月于山东省立医院住院或儿科内分泌门诊诊治的79例符合标准的中枢性尿崩症患者及43例同年龄段的正常人群进行下丘脑-垂体区MRI研究,在所得T1WI-3D-MPRAGE图像上对垂体体积、垂体后叶信号强度、垂体柄最大横径进行测量,比较分析两组之间的差异。
  记录所有中枢性尿崩症患者的临床表现,监测24小时尿量,测定尿比重、尿渗透压、血Na+及血渗透压,分析禁水加压素试验结果,对垂体前叶激素各功能轴进行评估,记录患者的病因及下丘脑-垂体区MRI改变。
  统计中枢性尿崩症患者合并垂体前叶功能减退症的激素缺乏情况,并观察患者垂体柄形态改变情况,对该类患者激素缺乏情况与垂体柄形态改变的相关性进行分析。
  研究结果:
  ①中枢性尿崩症组与对照组病例的年龄、性别无显著性差异,但中枢性尿崩症组患者的身高、体重指数(BMI)均显著低于正常对照组,24h尿量多于对照组;对照组垂体后叶信号强度比为1.68±0.25,中枢性尿崩症组垂体后叶信号强度比为0.88±0.21,中枢性尿崩症患者垂体后叶高信号大多消失或减低,相对于脑桥信号大多为低信号。中枢性尿崩症患者组大多数患者可出现不同程度垂体体积变小。44例患者垂体柄形态异常,其中33例垂体柄出现阻断(其中30例为完全阻断),11例垂体柄不同程度增粗。
  ②79例中枢性尿崩症患者最常见的主诉是多饮多尿,有79例,另外还有7例伴有进行性视力减退、呕吐、发作性头痛、身材矮小症等。79例CDI患儿,其中25例颅咽管瘤,17例生殖细胞瘤,2例郎格罕细胞组织细胞增生症,33例为PSIS并垂体后叶消失或垂体后叶异位且接近消失,2例为特发性中枢性尿崩症。所有患者禁水-加压素实验结果均符合中枢性尿崩症的诊断结果。长期随访及肿瘤标志物对垂体柄增粗病因诊断困难者有重要价值。
  ③79例中枢性尿崩症患者中就诊时有44例出现垂体前叶激素分泌异常,其中33例垂体柄阻断综合征(PSIS),单一性生长激素缺乏症(IGHD)患者11例。继发性甲低患者33例、低促性腺功能减低患者20例,伴有继发性肾上腺皮质功能低下患者30例,伴有PRL升高33例,11例PRL减低。33例PSIS并多MPHD患者前叶体积均变小,与IGHD患者组比差异有统计学意义(P<0.05)。2例精神发育迟滞患者均有MPHD。
  研究结论:
  ①T1WI-3D MP RAGE序列能更好地显示垂体后叶高信号和垂体柄结构。
  ②在T1WI-3D MP RAGE图像上对垂体后叶信号强度比、垂体体积的测量及垂体柄形态的评估对中枢性尿崩症病因有诊断价值。
  ③中枢性尿崩症伴垂体柄增粗时需要定期随访,逐渐变大考虑生殖细胞瘤,肿瘤标志物有助于诊断;逐渐缩小考虑特发性中枢性尿崩症。
  ④中枢性尿崩症伴有多种垂体前叶激素缺乏症患者的垂体柄多表现为垂体柄阻断、后叶消失或接近消失、垂体柄中重度增粗伴后叶消失及肿瘤。
[硕士论文] 杜东海
儿科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  分析并总结儿童化脓性脑膜炎(Purulent Meningitis,PM)的临床特点及近期预后的相关因素,为该病的早期诊断与合理治疗提供一定的参考。
  方法:
  选取2013年09月至2016年09月山西省儿童医院收治的94例PM患儿,回顾性分析其临床资料,归纳总结儿童PM的临床特点;根据Glasgow临床结局评分的结果将患儿分为预后良好组(5分)和预后不良组(1~4分),对比分析并筛选出具有统计学差异的预后相关因素(P<0.05);对具有统计学差异的单因素进一步做多元Logistic回归分析,寻找导致儿童PM近期预后不良的独立危险因素。
  结果:
  1、纳入研究的患儿共计94例,其中男性63例,女性31例,男女比例为2.03:1;婴幼儿(80.86%)为高发人群;且患儿主要来自于农村(62.77%);全年均有发病,以秋季为主。
  2、儿童 PM主要临床表现有发热(90.43%),精神/反应差(73.40%),惊厥(50.00%),头痛/头晕/呕吐(47.87%),脑膜刺激征阳性(39.36%),病理征阳性(31.91%),意识障碍(29.79%),前囟膨隆(25.53%)等;年龄较大的儿童多出现头痛/头晕/呕吐、脑膜刺激征;婴儿多表现为精神/反应差、前囟膨隆;主要致病菌分别为肺炎链球菌(35.11%),肠球菌(18.09%),凝固酶阴性葡萄球菌(13.83%),大肠埃希菌(11.7%)。
  3、预后良好组占60.64%,预后不良组占39.36%;经单因素分析得出 CRP、CSF-LDH、CSF-LA、CSF-Glu<1.5mmol/L、CSF-Pro>1.0g、惊厥、入院后频繁惊厥、意识障碍、急性期并发症、使用丙球、致病菌为肺炎链球菌等共11项指标均与预后不良有一定的相关性;经多元Logistic回归模型进行分析,筛选出3项影响PM患儿近期预后的独立危险因素:CSF-LDH、入院后频繁惊厥和意识障碍。
  结论:
  儿童PM以男性为主,婴幼儿多发,主要致病菌分别为肺炎链球菌,肠球菌,凝固酶阴性葡萄球菌,大肠埃希菌。CSF-LDH水平升高、入院后频繁惊厥和意识障碍是儿童PM预后不良的独立危险因素。临床中应及时识别相关危险因素,积极应对、合理治疗,减少预后不良情况的发生。
[博士论文] 陈晶
儿科学(内分泌) 山东大学 2017(学位年度)
摘要:研究目的:
  1.对纳入本研究的7个典型的非匀称性身材矮小伴SD家系的临床资料进行总结分析。
  2.对所有纳入本研究的患者进行相关致病基因的筛查,明确致病基因及相应的突变位点及类型。
  3.选取新发的突变,对其进行相关的生物信息学分析,预测其对蛋白质结构改变的影响。
  4.探讨非匀称性身材矮小伴SD临床表型与基因型的相关性。
  5.为广大临床医生提供系统的非匀称性身材矮小伴SD的临床诊断思路。
  研究方法:
  1.研究对象:山东省立医院小儿内分泌科自2015年9月至2016年10月收集的7个典型的非匀称性身材矮小伴SD的家系。
  2.研究方法:(1)对7个典型家系先证者的遗传方式、临床表现及影像学特点进行分析;(2)对7个典型家系先证者及其家系中有类似表现的亲属进行基因突变检测,应用目标外显子捕获测序(Targeted exome sequencing,TES)技术(覆盖495个矮身材相关的候选基因)进行PCR扩增并测序。(3)选取新发的突变,对其进行相关的生物信息学分析,预测其对蛋白质结构改变的影响。(4)总结患儿临床表现、影像学特点及相关基因突变结果,明确诊断,并分析探讨非匀称性身材矮小伴SD临床表型与基因型的相关性。(5)通过文献复习,提供系统的非匀称性身材矮小伴SD的临床诊断思路。
  研究结果:
  1.临床特点分析:本研究中7个典型家系的先证者均表现为非匀称性身材矮小伴SD,例如:颈短(P1,P2,P4,P5),鸡胸(P1,P4,P5,P6,P7),桶状胸(P2),驼背和脊柱侧凸(P4),指间关节肿胀(P3)和“三叉”手(P6)。7个先证者包括3个男性和4个女性,平均年龄为8.1岁(2岁3月-12岁)。3个患儿(P1,P6,P7)出生时起病,3个患儿(P3,P4,P5)儿童早期起病,1个患儿(P2)儿童晚期起病。所有患儿的身高均低于同性别和同年龄正常人群平均身高2个标准差,根据上部量/下部量比率(Upper-to-lower body-segment ratio,U/L)和指间距,5个患儿(P1-P5)诊断为短躯干型身材矮小,2个患儿(P6,P7)诊断为短肢型身材矮小。其他临床表型的严重程度和受累的家庭成员也各有不同。总之,根据体格检查和各参数测量的指标,7个先证者均符合非匀称性身材矮小伴SD的诊断。
  2.生化指标分析:7个先证者均进行常规生化指标的检测。碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)因与儿童的生长发育相关,水平明显增高,其余生化检测指标均在正常范围。随后进行骨代谢指标的检测,25-羟维生素D(25-hydroxy vitamin D,25(OH)D)水平显著减少,而甲状旁腺素(Parathyroid hormone,PTH)水平在正常范围。7个先证者起初亦被怀疑患有风湿结缔组织性疾病,然而,所有炎症和类风湿因子均在正常范围。所有实验室检查结果均不支持结缔组织性疾病的诊断。
  3.影像学结果:7个先证者的影像学结果均显示脊柱、骨盆和四肢的畸形,但每个患儿各有特点。7个先证者主要的影像学特征表现如下:椎体扁平、骨骺发育不良和干骺端的改变(P1);椎体扁平、椎体后缘呈“驼峰状”改变(P2);“子弹头”样的椎体、指间关节肿胀伴关节间隙狭窄(P3);脊柱侧弯、椎体扁平呈“子弹头”样的外观、股骨头和髋臼发育不良(P4);椎体扁平、椎间隙狭窄、长骨干骺端显著性增宽、双手短管状骨呈“哑铃状”(P5);L1-L5椎弓根间距逐渐变窄(P6);四肢长骨短及干骺端增宽(P7)。
  4.基因突变的检测:为进一步明确诊断,随后应用TES技术对7个先证者和他们的家庭成员进行了基因突变检测。分别在COL2A1、SEDLWISP3、GALNS、TRPV4和FGFR3六个不同的基因上发现了突变,分别为P1在COL2A1基因上的杂合突变c.1636G>A(G546S),P2在SEDL基因上的缺失突变1661-bp(in5/ex6del),P3在WISP3基因上的复合杂合突变c.730G>C(G244R)/c.589+2T>C(splicing),P4在GALNS基因上的复合杂合突变c.516_518delCAA(p.172delN)/c.719A>G(Y240C),P5在TRPV4基因上的杂合突变c.2395C>G(P799A),P6、P7分别在FGFR3基因上的杂合突变c.1138G>A(G380R)、c.1284C>A(p.N428K)。通过进一步检索人类基因组突变数据库(Human Gene Mutation Database,HGMD),发现了3个新的致病性突变,包括:SEDL基因上的缺失突变1661-bp(in5/ex6del),WISP3基因上的错义突变c.730G>C(G244R)和GALNS基因上的缺失突变c.516_518delCAA(p.172delN),其余均为先前报道过的已知突变。
  5.生物信息学分析:为了证明本研究中3个新发突变的致病性,进行了生物信息学分析。人类SEDL基因包含6个外显子,跨度约20kb的基因组DNA,编码140个氨基酸。423bp的编码区包含外显子3-6,而非编码区由外显子1、外显子2、外显子3的5'端和外显子6的3'端构成。起始密码子(ATG)位于外显子3,而终止密码子(TGA)位于外显子6。1661-bp的缺失包含806bp在内含子5,99bp在外显子6和756bp在外显子6的3'端。人类SEDL基因的结构域包含Sedlin和N端保守性的区域(Sedlin_N;氨基酸9-136)。P2大片段的缺失包含外显子6的剪切位点,势必会造成转录和翻译的异常,进而导致蛋白结构不完整或整个缺失,因此突变的SEDL基因的蛋白功能也将受到影响。
  人类WISP3基因包含5个外显子,跨度约15kb的基因组DNA,编码372个氨基酸。1119bp的编码区包含外显子1-5,而非编码区由外显子1的3'端和外显子5的5'端构成。起始密码子(ATG)位于外显子1,而终止密码子(TAA)位于外显子5。人类WISP3基因的结构域包含胰岛素样生长因子结合模块(Insulin-like growth factor binding-like module,IGFBP;氨基酸46-116)、血管性血友病C型重复模块(Von Willebrand type C repeat module,VWC;氨基酸117-180)、血小板反应蛋白1型重复模块(Thrombospondin type1repeat module,TSP-1;氨基酸207-261)和C末端半胱氨酸结(C-terminal cysteine knot,CTCK;氨基酸262-354)。PolyPhen-2软件分析显示新错义突变c.730G>C(p.G244R)得分为1.00,提示WISP3基因的突变可能引起蛋白功能受到损害。通过氨基酸序列比对分析显示,第244位氨基酸在多个不同物种上是高度保守的。新发突变WISP3位于TSP-1结构域,结合肝素或硫酸化蛋白聚糖调节细胞粘附和维持细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)成分,因此可能导致异常蛋白质聚集在细胞质中。
  人类GALNS基因有14个外显子,跨度约50kb的基因组DNA,编码522个氨基酸。人类GALNS结构域包含N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶(N-acetylgalactosamine-6-sulphatase,GALNS;氨基酸30-494)。通过氨基酸序列比对分析显示,第172位和240位氨基酸在多个不同物种上均是高度保守的。突变的GALNS可能破坏蛋白质的疏水核心区,导致错误折叠并影响其催化活性。
  6.明确诊断:综上所述,基于临床数据、影像学特征和基因检测结果,得出本研究中7个先证者的明确诊断。P1诊断为先天性脊柱骨骺发育不良(Spondyloepiphyseal dysplasia congenital,SEDC),P2诊断为Ⅹ连锁迟发性脊柱骨骺发育不良(Ⅹ-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDT),P3诊断为晚发型脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病(Spondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy,SEDT-PA),P4诊断为粘多糖病ⅣA型(Mucopolysaccharidosis typeⅣA,MPSⅣA),P5诊断为间向性骨发育不良(Metatropic dysplasia,MD),P6诊断为ACH,P7诊断为软骨发育低下(Hypochondroplasia,HCH)。
  研究结论:
  1.非匀称性身材矮小伴SD的临床表型与基因型具有相关性;
  2.TES技术对非匀称性身材矮小伴SD患儿的病因诊断具有重要价值;
  3.本研究发现3个新的致病性基因突变,为其功能性研究提供线索;
  4.建立系统的非匀称性身材矮小伴SD的临床诊断流程。
[硕士论文] 高凤艳
儿科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  检测急性原发性免疫性血小板减少症(acute primary immune thrombocytopenia,AITP)、慢性原发性免疫性血小板减少症(chronic primary immune thrombocytopenia,CITP)患儿外周血CD4+CD25+CD127-调节性T细胞(regulation T cell,Treg细胞)、转化生长因子(transforming growth factorβ1,TGF-β1)、白介素(interleukin,IL-10)的含量,讨论三者在ITP发生与发展中的作用机理。
  方法:
  入选符合ITP诊断标准的2015年1月至2016年6月期间在山西省儿童医院血液科住院和门诊诊治的ITP患儿66例,根据病程分为AITP组、CITP组,AITP组为初诊的未使用人免疫球蛋白及激素治疗的ITP患儿35例,CITP组为病程大于12个月的ITP患儿31例,依据病情将初诊的35例AITP患儿分为重型ITP组11例和非重型ITP组24例,正常对照组为本院2016年1月至3月体检中心健康儿童20例。用流式细胞术(FCM)分别检测AITP组、CITP组、重型ITP组、非重型ITP组及健康对照儿童外周血CD4+CD25+CD127-百分率及血清IL-10含量,血清中TGF-β1含量用ELISA方法测得,并进行各组间比较及相关性分析。
  结果:
  1.定量检测表明,急性组CD4+CD25+CD127-Treg百分率(4.23±0.82)%显著低于对照组(5.05±0.90)%(P<0.01),慢性组CD4+CD25+CD127-Treg百分率(3.47±0.63)%显著低于急性组(4.23±0.82)%(P<0.01)。急性组TGF-β1水平(189.36±66.71)Pg?ml-1低于对照组(231.45±113.89)Pg?ml-1(P<0.05),急性组IL-10含量(34.07±11.57)Pg?ml-1低于对照组(43.83±10.96)Pg?ml-1(P<0.05),TGF-β1及IL-10含量慢性组低于急性组(P<0.01)。非重型ITP组CD4+CD25+CD127-Treg百分率(4.55±0.90)%显著高于重型ITP组(4.14±0.58)%(P<0.05),非重型ITP组TGF-β1水平(210.25±73.65)Pg?ml-1未明显高于重型ITP组(188.16±57.7)Pg?ml-1(P>0.05),非重型ITP组IL-10含量(39.42±13.55)Pg?ml-1未明显高于重型ITP组(31.63±9.9)Pg?ml-1(P>0.05)。
  2.相关性分析显示,ITP患儿CD4+CD25+CD127-Treg百分率与TGF-β1含量呈正相关(r=0.75,P<0.01)。ITP患儿外周血IL-10含量与CD4+CD25+CD127-Treg百分率、TGF-β1含量则无相关性。
  结论:
  ITP患儿外周血Treg数目下降以及TGF-β1、IL-10含量降低可能与ITP患儿的细胞免疫调节功能紊乱相关,与调节性 T细胞有关的免疫功能的改变在慢性组及重型ITP组中表现尤其明显,这可能是慢性ITP患儿在疾病过程中治疗效果不佳呈现长病程的原因之一。
[硕士论文] 张亚杰
儿科学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:观察川崎病(kawasaki disease, KD)患儿不同时期血浆半乳糖凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)的水平及其与冠脉病变(coronary arterial lesions, CAL)的关系。
  方法:测定50例KD患儿急性期(发病<11天,人丙种球蛋白使用前)、亚急性期(病程的11-21天,IVIG使用后,体温正常)和20例年龄相仿门诊体检的健康儿童的血浆Gal-3的水平,同时记录患儿的一般临床资料如PLT、ESR、CRP。并根据是否发生 CAL分组分析患儿血浆 Gal-3的水平变化,并分析其与血小板计数(PLT)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)的相关性。
  结果:KD患儿急性期、亚急性期血浆 Gal-3浓度分别为(14.64±1.99)ng/ml、(11.89±1.25) ng/ml,健康体检儿童血浆Gal-3浓度为(10.15±0.79) ng/ml。KD患儿急性期、亚急性期血浆Gal-3浓度均明显高于健康体检儿童(P<0.05);急性期明显高于亚急性期,(P<0.05);急性期冠脉病变组(CAL组,n=17)和非冠脉病变组(NCAL组,n=33)血浆 Gal-3的浓度分别为(16.40±1.21) ng/ml、(13.77±1.48)ng/ml,CAL组高于NCAL组(P<0.05);同时KD患儿急性期血浆Gal-3水平与PLT、CRP水平呈正相关关系(P<0.05)。
  结论:KD患儿血浆Gal-3水平急性期显著升高,并随病程下降,急性期CAL组血浆Gal-3水平高于NCAL组,血浆Gal-3急性期显著升高对于患儿冠状动脉损害有一定的预测意义或可辅助川崎病的诊断。
[硕士论文] 姚海波
儿童少年卫生学与妇幼保健学 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  顺应医学理念从“治已病”向“治未病”转变。基于临床治疗与预防保健相结合的管理理念,探索矮小身材儿童预防性筛查与临床治疗相结合路径管理方案,为进一步提高矮小身材儿童诊疗效率,提供流程和技术参考。
  方法:
  回顾性分析大同市某幼儿园、小学儿童身高体检资料以及同煤总医院儿科的矮小身材儿童的检查、诊断和治疗的资料。通过以上的幼儿园和学校的预防性筛查,矮小症的临床诊断、治疗和护理的实践体会,结合预防和保健工作的优势,探索人群筛查措施、儿童保健和临床治疗管理路径的方案和思路,提出筛查治疗路径的方案。
  结果:
  参照2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定的中国2-18岁儿童身高标准,本研究所选观察人群的矮小身材儿童的发病情况与国内其它地区相近,即3-6岁女童初步矮小儿童检出率分别为1.44%1.46%1.00%和1.68%,男童初步矮小儿童检出率分别为1.32%1.75%1.25%和1.74%;7-12岁女童初步矮小儿童检出率分别为1.97%2.13%3.02%2.19%1.59%和1.97%,男童初步矮小儿童检出率分别为2.51%2.15%2.33%2.16%1.88%和2.12%。对2014年1~12月大同市同煤总医院儿科内分泌门诊因疑矮小就诊的88名儿童中,确诊为矮小身材的58人(占66%),而有24人(27.2%)的儿童生长缓慢(未达到矮小身材的标准,归为身材偏小),其余8人(6.8%)的为正常身材。治疗的依从性调查发现,在3~12岁就诊者中,共58例诊断为矮小症,其男女比例相同(p>0.05),但这些儿童中,仅有29.3%矮小症家庭愿意接受治疗;有27.2%就医的儿童身高在均值<-2SD~均值-1.5SD之间,未达到矮小症的身高诊断标准,归为偏矮组,其中有8.6%愿意接受治疗。从继续随访观察结果来看,矮小身材和身材偏小的儿童中,分别只有29.3%和25%的家庭愿意接受治疗。根据这些结果并结合已发表的研究结果,本研究提出一个矮小身材儿童的人群常规筛查、儿科初步检查、确诊和治疗程序相结合的管理路径方案,进一步提高儿童保健工作效率和管理质量,促进儿童健康成长。
  结论:
  (1)矮小症儿童的就医率及接受治疗率非常低。
  (2)建立一个矮小身材儿童预防性筛查和临床治疗相结合的路径管理系统具有必要性和可行性。
[硕士论文] 米鑫
公共卫生 山西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  了解忻州市重点初中学生功能性便秘的患病率;分析初中学生功能性便秘的影响因素,为本区域初中学生功能性便秘的病因学研究及制定相应预防措施提供相关依据。
  方法:
  以忻州市四所重点中学所有初中学生为调研对象,使用徐辉、陶芳标设计的《儿童功能性便秘调查问卷》。该问卷参照了罗马Ⅲ儿童功能性便秘诊断标准和国内外统一的儿科功能性胃肠病罗马诊断问卷自我报告表(11~15岁组)以及儿童焦虑性情绪障碍筛查表自行设定调查问卷,采用问卷调查形式。先对调查人员进行统一培训,然后现场指导学生自行填写完成。共回收有效问卷2238份,其中男1118人,女1120人;功能性便秘诊断标准选用2006年月美国消化疾病周(DDW2006)发布的罗马标准Ⅲ。
  结果:
  1.调查的2238名初中学生中符合功能性便秘罗马诊断标准的有712例,患病率为31.81%,其中男362例占50.84%,女350例占49.16%。
  2.符合功能性便秘的学生其排便症状中排便次数减少(小于等于每周2次)的占30.06%、排便费力的占84.83%、排便为块状(非常硬)或硬便的占20.65%、排便不尽的有59.83%、存在排便前恐惧感的占20.65%、需用泻药或通便药物协助排便的占11.94%。
  3.功能性便秘患儿中经常存在反复不自主的嗳气的有253例占35.53%,有腹胀症状的310例占43.54%,存在腹痛症状的有335例占43.54%,进餐后有恶心呕吐的有255例占35.81%。症状发生均显著高于非便秘组的学生(P<0.001)。
  4.将单因素分析P<0.05和专业上有意义的因素作为自变量,是否发生功能性便秘为因变量,进行多因素Logistic回归分析,方法选择逐步进入法,进入和排除标准分别为0.05和0.10,结果如下:主副食设置哑变量,以主食为主为参考,每日饮水量、考试情绪、和同学的关系、做家务事、和父母的关系是功能性便秘发生的独立影响因素,结果显示每日饮水量越多、和同学的关系越好、越经常做家务事、和父母的关系越融洽是功能性便秘发生的保护因素,期末考试时心情越紧张是功能性便秘发生的危险因素。尚不能认为吃蔬菜、主副食、一周吃几次水果等是功能性便秘发生的独立影响因素。
  结论:
  1.在重点初中学生这一特殊群体中,其功能性便秘的患病率偏高,不良的生活习惯和心理社会应激是导致其发生的危险因素。
  2.应该倡导重点初中生这一群体建立起健康的饮食行为习惯和合理多样的生活方式,不仅要加强体育锻炼,更应该注重对学生考试焦虑性情绪的疏导;让学生能积极和父母、老师、同学进行沟通,构建和谐的家庭关系和人际关系,以减少功能性便秘的发生,提高生活质量,保证良好的身体素质。
[硕士论文] 周海霞
中西医结合儿科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:观察“王氏玉屏膏”贴敷治疗小儿反复呼吸道感染(RRTI)的疗效,观察其对反复呼吸道感染患儿发作次数、急性发作时主要症状、发生呼吸道感染种类的影响,评价“王氏玉屏膏”贴敷治疗干预后疗效与疗程的关系,观察其贴敷疗法的不良反应,为该疗法的可行性提供临床依据。
  方法:选取符合反复呼吸道感染患儿100例,每年三伏天的初伏至末伏使用“王氏玉屏膏”进行贴敷治疗,一共10次,两次贴敷时间之间至少间隔2天,贴敷1-3年,观察每年次贴敷治疗后发生呼吸道感染的次数、病种、病程,每年次贴敷治疗后急性期主症积分对比以及次证改善情况对比,贴敷治疗后局部皮肤反应。
  结果:(1)“王氏玉屏膏”贴敷治疗小儿RRTI1、2、3年次的总有效率分别为80.77%、90.70%和95.65%;显效率分别为15.38%、32.56%和60.87%,治疗效果与疗程呈正比。(2)贴敷治疗1、2、3年次发病次数降级百分比并无明显对比差异,而病程、病种降级例数百分比则呈逐年上升趋势,在病程降级方面,第2年次高于第1年,第3年远高于第2年,在病种降级方面第3年远高于第1年和2年。(3)贴敷1、2、3年次治疗前后感染期主症积分均明显减少。(4)“王氏玉屏膏”对食欲不振、神疲乏力、汗出量多、大便不调有改善作用。(5)在贴敷过程中,仅6例患儿出现轻度皮肤反应,无皮肤起泡破溃,体现了“王氏玉屏膏”贴敷治疗的安全性。
  结论:(1)贴敷1、2、3年对小儿RRTI治疗的有效率逐年递增,随着疗程增加,“王氏玉屏膏”贴敷疗法对小儿RRTI的治疗效果与疗程呈正比。(2)随着贴敷疗程增加,对RRTI患儿病种、病程降级的效果更加显著,贴敷疗程对病种降级、病程缩短效果在第3年尤为显著。(3)贴敷治疗后能够改善患儿食欲不振、神疲体倦、汗出量多、大便不调的症状。(4)该药临床用药安全可靠。
[硕士论文] 史艳敏
临床检验诊断学 河北北方学院 2017(学位年度)
摘要:本研究通过定量检测肝组织HBV cccDNA及血清HBsAg含量,分析两者之间及与血清HBV DNA载量、肝细胞内HBsAg和HBcAg表达强度等临床指标的相关性,探讨二者在评价HBeAg阳性的CHB患儿抗病毒疗效中的应用价值。
  研究共随机选取HBeAg阳性CHB患儿63例,留取常规病理检剩余石蜡包埋肝组织的同时留取血清样本。应用不降解质粒的依赖ATP的DNA聚合酶(PSAD)消化+滚环扩增(RCA)+跨缺口实时荧光定量PCR方法检测肝组织HBV cccDNA含量;电化学发光免疫分析法检测血清HBsAg含量及乙型肝炎病毒血清标志物(HBV-M);荧光定量PCR法检测血清HBV DNA载量及HBV基因型;美国BECKMAN AU5621全自动生化分析仪检测血清ALT、AST水平。对肝组织进行常规病理染色,观察肝组织炎症活动度(G)和纤维化程度(S);免疫组化法检测肝细胞内HBsAg和HBcAg表达强度。抗病毒治疗48周时HBsAg是否发生血清学转换作为抗病毒疗效的判定标准,t检验和卡方检验进行单因素分析;Logistic回归方法进行多因素分析;pearson简单相关和Spearman等级相关法分析肝组织HBV cccDNA、血清HBsAg两者之间及与其它临床检测指标之间的相关性;受试者工作特征曲线(ROC)评估肝组织HBV cccDNA及血清HBsAg定量对抗病毒疗效的预测价值;配对四格表x2检验分析肝组织HBV cccDNA及血清HBsAg定量对抗病毒疗效的预测价值有无差异性。
  研究结果发现,13例患儿接受抗病毒治疗48周时发生了HBsAg血清学转换,HBsAg清除率为20.6%。HBsAg血清学转换(R)组年龄明显小于HBsAg未发生血清学转换(N-R)组(1.68±0.71vs6.47±3.16,P=0.000),血清AST(1.85±0.15vs1.98±0.31,P=0.04)、肝组织HBVcccDNA(6.38±0.79vs6.79±0.66,P=0.04)、血清HBsAg(3.48±1.22vs4.14±0.69,P=0.009)及肝细胞内HBsAg表达强度(P=0.012)R组均低于N-R组,差异均有统计学意义;血清ALT、HBV DNA载量、性别、HBV基因型、肝组织炎症活动度、纤维化程度及肝细胞内HBcAg表达强度在两组间分布的差异均无统计学意义(P均>0.05)。多因素分析结果显示,血清HBsAg、肝组织HBV cccDNA及年龄三个变量对CHB患儿抗病毒疗效的影响有统计学意义。肝组织HBV cccDNA与血清HBsAg定量(r=0.464,P=0.000)呈正相关性,二者与HBV DNA载量呈正相关性(r=0.665,P=0.000;r=0.512,P=0.000)。肝组织HBV cccDNA、血清HBsAg分别与血清ALT、AST、肝组织炎症活动度、纤维化程度均无相关性(P均>0.05);肝细胞内HBsAg表达强度与肝组织HBVcccDNA定量无相关性(r=-0.024,P=0.854),与血清HBsAg定量(r=0.258,P=0.041)呈正相关性;肝组织HBV cccDNA定量在肝细胞HBcAg不同表达强度组间的差异有统计学意义(P=0.003),而血清HBsAg定量在肝细胞HBcAg不同表达强度组间的差异无统计学意义(P=0.203)。肝组织HBV cccDNA定量以0.08log10copies/cell为最佳临界值(cut-off)用于预测抗病毒治疗48周时HBsAg发生血清学转换的灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为92.0%、46.2%、86.8%和60.0%;血清HBsAg定量以3.681og10IU/mL为cut-off预测抗病毒治疗48周时HBsAg发生血清学转换的灵敏度、特异度、PPV和NPV分别为86.0%、69.2%、91.2%和56.3%;肝组织HBV cccDNA、血清HBsAg定量对抗病毒疗效预测价值的差异无统计学意义(P=0.146)。
  血清HBsAg、肝组织HBV cccDNA及年龄是影响HBeAg阳性的CHB患儿抗病毒疗效的主要因素。肝组织HBV cccDNA与血清HBsAg定量呈正相关性,二者与血清HBV DNA均呈正相关性,二者结合血清ALT、AST、肝组织炎症活动度、纤维化程度临床检测指标,可全面评价CHB患儿病情变化。肝组织HBV cccDNA与血清HBsAg相比其更能精确反映HBV在肝细胞内的复制情况,血清HBsAg反映的HBV感染状态,但二者对评估HBeAg阳性的CHB患儿远期的抗病毒疗效均有较好的预测价值。因此,对于HBeAg阳性的CHB患儿,血清HBsAg在一定程度上可作为肝组织HBV cccDNA检测的替代指标,结合血清HBV DNA、ALT、AST、肝组织炎症活动度、纤维化程度临床检测指标,用于指导CHB患儿抗病毒治疗具有重要的临床意义。
[硕士论文] 欧爱玲
影像医学与核医学 广西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  利用经胸超声心动图(transthoracic echocardiography,TTE)评价儿科动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)患者封堵术后左心形态、收缩功能的变化情况,以了解PDA封堵术的疗效和术后中-远期恢复情况。
  方法:
  回顾性分析于2011年1月至2016年12月在广西医科大学第一附属医院心血管疾病研究所成功实施经皮导管PDA封堵术且左房室扩大的单纯儿科PDA患者186例,收集其术前及术后3天内、1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上(最长随访至4年余)的以下各项经胸超声心动图测量结果:左心房收缩末期内径(left atrium end-systolic diameter,LAESD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短轴缩短率(left ventricular fraction shortening,LVFS)、主肺动脉内径(main pulmonary artery diameter,MPAD)、肺动脉平均压(mean pulmonaryarterial pressure,MPAP)及所有PDA患者术前和术后各瓣口反流情况。
  结果:
  1、儿科PDA患者封堵术后3天内、1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上LAESD、LVESD、LVEDD、MPAD均较术前缩小,差异有统计学意义(均P<0.05);封堵术后1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上LVESD、LVEDD亦均较术后3天内缩小,差异有统计学意义(均P<0.05)。LAESD、LVESD、LVEDD、MPAD均以术后3天内和术后1个月缩小最为显著,且其内径均于术后6个月缩小至最小。此外,LAESD、LVESD、LVEDD、MPAD术后2年及2年以上较术后1年稍有增加,但差异无统计学意义(P>0.05)。肺动脉高压组(pulmonary arterialhypertension,PAH)的患者与肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure,MPAP)正常组的患者比较,LAESD、MPAD术后3天内较术前下降幅度均更为明显(均P<0.05)。
  2、术后3天内、1个月、3个月、6个月LVFS较术前降低,差异有统计学意义(P<0.05),术后1个月、3个月LVEF较术前降低,差异有统计学意义(P<0.05),LVFS于术后1年、LVEF于术后6个月恢复至术前水平,与术前比较差异无统计学意义(均P>0.05)。
  3、术后3天内主动脉瓣反流(aortic regurgitation,AR)量和发生率均较术前增加,差异有统计学意义(P<0.05);术后1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上AR量和发生率均较术后3天内降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。术后3天内、1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)量均较术前降低,差异有统计学意义(均P<0.05);且术后1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上MR发生率均较术前及术后3天内降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。术后3天内、1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上三尖瓣反流(tricuspid regurgitation,TR)量均较术前减少,差异有统计学意义(均P<0.05);术后1个月、3个月、6个月、1年、2年及2年以上TR量均较术后3天内减少(均P<0.05);术后3天内、1个月、3个月TR发生率均较术前降低,差异有统计学意义(均P<0.05);但术后6个月后各时间点与术前相比较,TR发生率已无统计学意义(均P>0.05)。术后3天内、1个月、3个月、6个月、1年肺动脉瓣反流(pulmonary regurgitation,PR)量均较术前减少,差异有统计学意义(均P<0.05);术后各时间点与术前比较及术后各时间点比较PR发生率无统计学意义(均P>0.05)。
  4、1例患者术后近1天和术后7天复查示封堵器侧缘存在极少量欠连续残余分流,术后1个月复查示封堵器嵌顿于主动脉弓左颈总动脉开口处;1例患者术后近1天、1个月、3个月、6个月、1年余TTE复查均示:降主动脉起始段(相当于动脉导管封堵器水平)前向血流速度增快。
  结论:
  1、儿科PDA患者封堵术后左心形态缩小以近期最为显著,左心几何形态几乎能在术后6个月恢复;功能型PAH的PDA患者应积极进行介入封堵治疗,避免其发展成为阻力型PAH。
  2、儿科PDA患者封堵术后近期左心室收缩功能有所降低,但之后逐渐恢复,术后6个月基本达到术前水平。
  3、儿科PDA患者封堵术后AR量及发生率均较术前增高,需密切观察。
  4、儿科PDA患者封堵术后中远期随访并发症少,经皮导管PDA介入封堵术安全有效。
  5、TTE能定期、多次随访观察左心形态、左心室收缩功能及各瓣口反流情况,对封堵术后疗效评估具有重要的临床指导意义。
[硕士论文] 韩红霞
中医儿科学 南京中医药大学 2017(学位年度)
摘要:目的:本研究通过观察运用补脾益肺固表方治疗小儿反复呼吸道感染肺脾气虚证,并与对照组(口服匹多莫德分散片)比较,客观的评价补脾益肺固表方治疗复感儿的临床疗效。
  方法:本研究采用随机平行对照的方法,将符合纳入标准的60例复感儿作为受试者,分为治疗组、对照组各30例。治疗组予补脾益肺固表方内服,对照组予匹多莫德分散片口服,两组分别治疗2个月。随访6个月,最后对统计数据进行分析,客观评价两种方案治疗后的临床疗效。
  结果:(1)在证候疗效方面,治疗组总有效率为90.00%,高于对照组(76.67%),差异具有统计学意义(P<0.05);在疾病疗效方面,治疗组总有效率为93.33%;高于对照组(86.67%),差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)在中医证候积分评价方面:治疗前2个月,两组患儿各症状积分改善不明显,对比无统计学差异(P>0.05);在治疗后随访的第3个月,治疗组主症积分改善较前差异有统计学意义,且同等时间在改善多汗、恶风寒等症状方面与对照组比较有统计学差异;治疗6个月后主症指标(面色、懒言、饮食)、次症指标(精神、睡眠)等积分两组间比较有统计学差异(P<0.05),其中多汗、懒言、大便异常等症状积分两组间比较,有显著统计学意义(P<0.01)。(3)在改善病程、病种、发病次数等方面,两组比较差异具有统计学差异(P<0.05);与治疗前比较,两组均可改善上呼吸道感染次数,差异有统计学意义(P<0.05)。
  结论:补脾益肺固表方总体疗效较好,是治疗小儿反复呼吸道感染的有效方法,可明显减少呼吸道感染次数,也可以改善患儿临床症状,可应用于临床,以进一步发挥中医药治疗小儿疾病的特色与优势。
[硕士论文] 陶名玉
临床医学 东南大学 2017(学位年度)
摘要:目的:分析支气管哮喘患儿与正常儿童呼吸道菌群的差异。
  方法:6-14岁儿童为研究对象,分为三组,每组20人:A、哮喘急性发作期组(A组);B、上述患儿经对症治疗后一周症状缓解为症状缓解期组(B组);C、对照组是正常儿童组(C组)。被检儿童均取咽拭子,提取样本细菌总DNA,进一步对细菌16S rDNA V3可变区进行PCR扩增和DGGE电泳,获得呼吸道中细菌分子指纹图谱,利用Quantity One软件分别对呼吸道菌群进行多样性分析,利用SPSS21.0软件进行统计学分析。
  结果:各组呼吸道菌群比较:1、A组呼吸道菌群的条带数S'、多样性指数H'、和优势度指数D'显著高于C组(P<0.05)。2、A组与B组呼吸道菌群相比较,细菌的条带数S'、多样性指数H均有统计学意义,均匀度指数E、优势度指数D'无统计学意义。3、B组与C组相比在条带数S'、多样性指数H'、均匀度指数E和丰富度指数D'均无明显差异。
  结论:1、哮喘急性发作期组儿童菌群总体数量更丰富,种类更多,优势菌群更为突出。2、哮喘急性发作期组与症状缓解期组患儿相比,其呼吸道菌群条带数及多样性指数均较高,而均匀度指数及优势度无明显差异。3、哮喘症状缓解期儿童呼吸道菌群与正常儿童相比多样性分析均无统计学差异。
[硕士论文] 黄晓丽
儿科学 广西医科大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  回顾性分析11例先天性中性粒细胞减少症患者及其家属的临床表现、基因检测结果、治疗等情况,总结诊疗经验,提高临床医生对该病的认识。
  方法:
  (1)收集患者及其家庭成员的临床及实验室资料。
  (2)应用外显子目标基因捕获及二代测序技术对先证者行先天性中性粒细胞减少症相关致病基因如ELANE、HAX1、GFI1、CSF3R、WAS、G6PC3、SLC37A4、LYST、AK2、SBDS等500多个基因检测,筛查出突变位点基因序列后,进行致病性分析,并对病人及其家庭成员进行Sanger测序验证。
  (3)追踪随访评估患者使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗后的疗效、不良反应。
  (4)采用SPSS20.0版统计软件及Microsoft Office Excel2010进行数据分析和处理。
  结果:
  (1)本组共收集11例先天性中性粒细胞减少症病例(男4例,女7例),发病年龄0.5月~6月,平均发病年龄4.23±2.0月。诊断年龄3.5月~77月,平均诊断年龄22.36±20.89月,平均诊断年龄较平均发病年龄滞后18.13月。
  (2)所有患者诊治前每月至少感染1次,主要的临床表现包括呼吸道感染、皮肤黏膜软组织感染、消化系统感染、中耳炎。其中平均1周、2周、3周、4周发生1次感染的比例分别为54.5%、18.2%、9.1%、18.2%;绝大部分患者诊治前均有多次住院治疗病史,平均1月、2月、3月住院治疗1次以上的比例分别为63.6%、18.2%、9.1%,无住院经历者的比例为9.1%。
  (3)每周至少2次,持续1个月监测血常规,结果示:所有患者ANC至少3次以上低于0.5×109/L;6例ANC持续低于0.5×109/L,故临床诊断为重型先天性中性粒细胞减少症;另5例ANC呈规律性波动,波动周期为16~29天,即ANC可从中性粒细胞缺乏状态自然增长至正常并持续1周左右后,缓慢降低至粒细胞缺乏状态并持续一段时间,又可自然增长至正常,故临床诊断为周期性中性粒细胞减少症;所有病例的淋巴细胞、血红蛋白、血小板无明显异常;所有患者父母及兄弟姐妹随机血常规无明显异常。
  (4)骨髓细胞形态学检查(均在ANC低于0.5×109/L时行骨髓检查)结果示:骨髓中性粒细胞成熟障碍,大量中性粒细胞停滞在早、中、晚幼粒细胞阶段,杆状核与分叶核粒细胞比值降低,红巨二系未见异常。
  (5)基因测序结果:8例行先天性中性粒细胞减少症相关致病基因检测,2例异常-病例1:SLC37A4纯合突变,其父母均为该致病基因的携带者;病例8:携带FANCB基因,半合子,父亲无变异,母亲为杂合子。另6例未检测出致病基因突变。
  (6)治疗与随访:本组治疗方案如下:
  ①当SCN患者在ANC低于0.5×109/L时、CyN患者在中性粒细胞最低值时、所有患者有明显感染伴ANC低于1.0×109/L时,使用rhG-CSF治疗。起始治疗剂量均为5ug/kg.d,根据使用rhG-CSF治疗后24小时的ANC调节rhG-CSF治疗量,使ANC维持在1×109/L水平以上,必要时联合使用抗生素;
  ②健康管理教育。10例病例诊断明确后按上述方案使用rhG-CSF治疗,随访(随访时间2.7月~49.5月,平均18.1±15.7月)结果如下:只有1例病例有一过性轻度纳差,其余患者无不良反应;随访期间住院率为0%;感染频次较治疗前明显下降:平均1周、2周、3周、4周、>4周感染1次的百分比分别为0%、0%、20%、20%、60%;1例使用rhG-CSF治疗2次(剂量分别为5ug/kg.次,10ug/kg.次),ANC均呈无应答状态,父母因经济原因放弃使用rhG-CSF治疗,电话随访时被告知患儿于11月大时因严重感染死亡。
  结论:
  (1)先天性中性粒细胞减少症的临床表现无特异性,对该病认识不足,导致了诊断时间延迟。对出生后不久即出现反复感染并伴中性粒细胞绝对值持续减少者,应考虑先天性中性粒细胞减少症的可能性,血常规和骨髓细胞形态学检查可协助临床诊断。
  (2)对中性粒细胞绝对值持续的监测,可将病人分为周期性中性粒细胞减少症和重型先天性中性粒细胞减少症,有利于指导重组人粒细胞集落刺激因子的使用。
  (3)通过外显子目标基因捕获及二代测序技术对8例先天性中性粒细胞减少症进行基因诊断,2例发现异常,阳性率仅25%,计划行全基因组测序、MLPA等技术协助诊断。
  (4)大多数患者对重组人粒细胞集落刺激因子反应好,不良反应少,可以明显降低感染和住院频次,提高生活质量。但若不坚持应用或对重组人粒细胞集落刺激因子治疗无反应的CN患者,会导致严重感染甚至死亡。
[硕士论文] 陶美婷
儿科学 湖南师范大学 2017(学位年度)
摘要:目的:
  了解呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytin virus,RSV)感染后IFN-λ1的表达水平及其与RSV载量的关系,并分析其与患儿疾病病情严重度的关系,探讨IFN-λ1在儿童RSV感染中的地位。
  方法:
  1.本研究以2015年6月-2016年6月在湖南省人民医院儿童医学中心因呼吸道感染住院患儿,以及同期来我院门诊体检的健康儿童(一周内无就医情况,无发热、咳嗽等呼吸道症状)作为研究对象,均采集双侧鼻咽拭子各一份,其中一份鼻咽拭子进行直接免疫荧光抗原检测呼吸道常见七种病毒(包括RSV)。挑选其中RSV阳性且其他病毒阴性者为RSV感染组,共120例。鼻咽拭子行直接免疫荧光病毒抗原检测呼吸道常见七种病毒全阴性的健康儿童为健康对照组,共50例。以荧光定量PCR检测鼻咽拭子中RSV、IFN-λ1、GAPDHmRNA表达水平,统计分析RSV感染患儿与健康儿童IFN-λ1表达水平的差异以及RSV与IFN-λ1表达水平的关系。
  2.利用电子病历系统获取RSV感染组各患儿的人口统计学资料及临床相关资料,对IFN-λ1的表达水平与病情严重程度的关系进行统计分析。
  结果:
  1.RSV感染组患儿中,有79%的患儿单纯RSV感染,21%的患儿合并其他病原体感染。在合并感染的病原体中,以肺炎支原体最多见。
  2.RSV感染后临床严重度重者较轻者病毒载量高(t=6.41,P<0.05)。
  3.RSV感染组患儿的IFN-λ1表达水平明显高于健康儿童对照组,差别有统计学意义(t=6.64,P<0.05)。但IFN-λ1的表达水平与年龄、性别无关。
  4.IFN-λ1表达水平与RSV载量呈正相关(相关系数r=0.56,P<0.05)。
  5.IFN-λ1的表达水平高低与RSV感染患儿喘息症状的持续时间无明显关系(r=-0.285,P=0,238)。
  6.在相同拷贝数的RSV感染病例中,IFN-λ1表达水平与患儿住院天数呈负相关(RSV载量为×104、×105、×106、×107组相关系数分别为-0.743、-0.470、-0.601、-0.635;P值分别为0.004、0.012、0.001、0.008)。
  结论:
  1.儿童RSV感染后RSV载量可影响疾病严重程度;
  2.儿童RSV感染可诱导机体呼吸道上皮细胞中IFN-λ1的表达;机体也可可能通过调节IFN-λ1的表达间接影响RSV感染的疾病进程。
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