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[博士论文] 杨立为
生物化工 大连理工大学 2018(学位年度)
摘要:血液接触材料广泛应用于生物医学材料领域。材料与血液接触后会引起一系列生物反应,如血小板和白细胞在材料表面的粘附,不仅造成血栓和炎症等不良后果,同时也影响生物材料的功能。目前设计抗血小板和白细胞粘附材料主要有两种策略:1)利用具有防污效应的亲水高分子构建生物惰性表面;2)利用抑制细胞粘附的生物分子构建生物活性表面。上述方法存在的主要问题是:生物惰性表面的构建需要复杂的化学合成和表面修饰步骤;生物活性分子的引入不仅增加了材料的成本,还容易出现变性和降解等问题。由于天然多酚类化合物含有抗血小板激活和抗炎症等优异的生物活性,且能通过螯合自组装作用简单快速地对材料表面进行修饰。基于此,本论文提出在材料表面修饰自组装多酚涂层而实现抗血小板和抗白细胞粘附的研究思路。论文首先研究了构建稳定自组装多酚涂层的技术和方法,进一步将构建的多酚涂层应用于抗血小板粘附研究,最后探讨了该涂层抗白细胞粘附的效果以及在循环肿瘤细胞捕获中的应用。
  论文首先研究了自组装多酚涂层的成膜过程和稳定性。以单宁酸(TA)为模型多酚分子,利用TA与Fe3+的螯合作用在材料表面自组装成膜(TA-FeⅢ)。重点考察了关键影响因素即反应物的投料顺序、成膜溶液pH值和基底材料的亲疏水性对涂层厚度和稳定性的影响。结果表明,以先加入Fe3+后加入TA的投料顺序能促进多酚涂层厚度的逐级稳定增长,经过五次修饰后可得到稳定的、厚度约为85nm的多酚涂层;在pH为3的环境下成膜后,将溶液pH值调节至8,可促进配位键Fe-O的形成,有利于形成更加致密的TA-FeⅢ骨架,进而提高多酚涂层的稳定性;与亲水的基底材料相比,疏水基底材料表面更有利于稳定多酚涂层的形成。
  论文进一步研究了自组装多酚涂层的抗血小板粘附能力。重点考察了涂层的厚度、在自然状态下的存放时间、多酚分子类型、不同基底材料等因素对涂层抗血小板粘附效果的影响。研究结果表明:五次修饰、厚度约为85nm的TA-FeⅢ多酚涂层表面几乎观察不到血小板粘附;存放21天后,多酚涂层抗血小板粘附能力未见明显降低,效果显著优于对照组聚乙二醇(PEG)修饰的抗血小板粘附材料;利用表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate,EGCG)和表儿茶素没食子酸酯(Epicatechin gallate,ECG)制备的EGCG-FeⅢ和ECG-FeⅢ多酚涂层同样表现出优异的抗血小板粘附能力;在聚醚砜膜材料、聚碳酸酯板材和硅胶管表面修饰TA-FeⅢ多酚涂层,均实现了抗血小板粘附的效果。
  论文随后对TA-FeⅢ多酚涂层抗血小板粘附的机理进行了深入探讨。基于TA-FeⅢ多酚涂层表面与蛋白相互作用的基团为没食子酰基(galloyl),因此推测galloyl在抗血小板粘附中起了重要作用。由于纤维蛋白原(Fgn)是介导材料表面粘附血小板的关键蛋白,首先构建了含有不同galloyl基团数量的多酚涂层,考察涂层表面galloyl基团数量对吸附Fgn质量以及吸附Fgn构象的影响,并建立与抗血小板粘附之间的关系。结果表明,多酚涂层表面galloyl基团数量对吸附Fgn质量的影响不大,但对吸附Fgn构象的影响较大,其中,表面吸附Fgn的γ链暴露程度与血小板粘附的数量呈正相关。随着涂层表面galloyl基团数量的增加,吸附Fgn的γ链暴露程度降低,血小板粘附的数量减少。推测含有大量galloyl基团的TA-FeⅢ多酚涂层能与Fgn产生强氢键作用,阻止吸附的Fgn发生构象改变,使得Fgn的γ链上血小板粘附受体隐藏,因而TA-FeⅢ多酚涂层能够有效地排斥血小板粘附。
  最后,论文探索了TA-FeⅢ多酚涂层在循环肿瘤细胞(CTCs)捕获中的应用。由于材料表面的白细胞粘附严重干扰材料对CTCs的捕获,因此首先考察了TA-FeⅢ多酚涂层抗白细胞的粘附能力。研究发现基底材料经TA-FeⅢ涂层修饰后,外周血单核细胞(PBMCs)粘附的数量从~74个/mm2降为~11个/mm2,同时显著降低了PBMCs释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)促炎症因子的水平。进一步将TA-FeⅢ涂层应用于对CTCs的捕获,考察了该涂层对多种癌细胞系(MCF-7、A431、HeLa和A549)的CTCs捕获效果。结果表明,TA-FeⅢ涂层能实现对多种癌细胞的高效捕获,捕获率均达到76%以上,且不依赖于细胞表面表达的蛋白。同时TA-FeⅢ涂层还具有良好的细胞相容性,捕获的癌细胞表现出90%以上的存活率,有利于对捕获的癌细胞进行再培养。
  综上所述,自组装多酚涂层提供了一种简单高效的抗血小板和抗白细胞粘附的策略,在血液接触材料领域具有潜在的应用前景。此外,该涂层还提供了一种无需抗体标记的CTCs捕获方法。与传统方法相比,该方法无需引入微纳米基质、复杂的微流控芯片和生物识别分子,为开发CTCs捕获装置而用于癌症早期诊断提供了新的设计思路。
[硕士论文] 单一波
外科学 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:气管病变可由外伤、肿瘤、气管软化等原因引起,切除病变气管并行端-端吻合被普遍认为是最有效的手术方式。当气管环切长度超过成人总长的1/2或婴幼儿的1/3时,由于张力等原因需行气管替代治疗。组织工程将种子细胞、支架材料和细胞因子有效结合,从而修复相关组织缺损,进行器官重建。3D打印技术仿生制造的器官、组织具有较好的生物力学特性和细胞相容性,弥补了传统组织工程的缺点与不足。随着对可吸收生物材料的研究深入,其开发应用已成为当前组织工程和生物医用材料的研究重点。近年来,聚已内酯(PCL)材料在3D打印气管中备受瞩目。但PCL表面疏水性极大地影响了细胞与材料的相互作用,进而影响细胞在材料表面的粘附、增殖等行为。表面修饰可以在不影响材料原有性能的同时,提高表面亲细胞性。材料的多孔结构可以为种子细胞提供更好的营养输送,加强细胞间的交流,进而提高种子细胞的存活率。本研究旨在通过3D打印技术制备PCL多孔气管支架,评价其生物力学性能;遴选适宜的孔径大小及表面修饰方法,探讨其对细胞粘附、增殖行为的影响;通过体内埋植实验,评估所构建材料的生物相容性及免疫排斥反应,从而为体内气管移植寻求更合适的支架材料。
  本文主要从以下几个部分展开论述:
  第一部分 3D打印气管的制备及生物力学性能检测
  目的:
  利用3D打印技术制备PCL多孔气管支架并评价其生物力学性能。
  方法;
  1.利用3D打印技术制备PCL多孔气管支架;
  2.采用纵向拉伸、径向压缩和三点弯曲试验评价PCL气管的生物力学性能。
  结果:
  1.3D打印PCL气管支架具有与兔新鲜气管相似的形态结构;
  2.3D打印PCL气管支架的生物力学性能明显优于新鲜气管,且与孔径大小成反比。
  结论:
  1.3D打印技术可成功制备PCL多孔气管支架;
  2.3D打印PCL气管支架具有良好的生物力学性能。
  第二部分 3D打印气管的孔径大小遴选与表面修饰
  目的:
  遴选3D打印气管适宜的孔径大小和表面修饰方法。
  方法:
  1.通过水解、胺化和纳米二氧化硅修饰对支架材料进行表面改性;
  2.通过能谱分析、电镜扫描等物理性能测定评价其表面修饰效果;
  3.通过CCK-8检测不同孔径和修饰方法对细胞粘附、增殖行为的影响;
  4.通过电镜扫描观察细胞与支架共培养的微观结构。
  结果:
  1.气管支架孔径大小为200μm更适合细胞的粘附与增殖;
  2.与水解、氨化的修饰方法相比,纳米二氧化硅修饰后的支架表面更加光滑,修饰效果更佳;
  3.纳米二氧化硅修饰后气管支架的亲细胞性明显改善,更利于细胞粘附与增殖。
  结论:
  1.3D打印PCL多孔气管支架管壁适宜孔径大小为200μm;
  2.纳米二氧化硅修饰为适宜的表面修饰方法。
  第三部分 3D打印气管的生物相容性与免疫排斥反应评价
  目的:
  评价孔径为200μm的3D打印气管经纳米二氧化硅修饰后的生物相容性及免疫排斥反应。
  方法:
  1.体外细胞毒性试验检测修饰后3D打印气管的生物相容性;
  2.动态监测受体体内血常规和血清免疫球蛋白的变化;
  3.对埋植物行组织学分析;
  4.免疫组织化学染色检测埋植物CD68及MHC-Ⅰ、Ⅱ抗体的表达量。
  结果:
  1.体外细胞毒性试验显示,修饰后的气管支架周围BMSCs生长良好,具有良好的生物相容性;
  2.实验动物的白细胞在术后一周左右达到高峰,随后消退;IgM峰值出现早于IgG,符合体液免疫应答抗体产生的规律;
  3.新鲜气管埋植术后30d的HE染色显示,软骨基质结构扭曲、紊乱,软骨陷凹内空虚,外壁可见大量深染的炎细胞浸润,而内壁可见致密排列的纤维,有出血坏死及炎症细胞;而PCL多孔气管支架在30d时炎症反应较15d时明显消退,肉芽组织内纤维排列较前疏松,有核细胞数量显著减少;
  4.新鲜气管埋植术后30d的免疫组化染色显示,新鲜组气管基质折叠断裂,软骨陷凹内的细胞核消失,管腔内侧炎症细胞数量较前增多,局部有出血坏死表现;管腔的结缔组织外侧也可见CD68及MHC-Ⅰ、Ⅱ抗原表达阳性的细胞分布,细胞膜呈棕色;术后30d,PCL多孔气管支架以排列规则的梭形细胞核为主,阳性细胞数较15d时显著减少,肉芽组织内可见新生血管形成,血管内皮细胞核呈类圆形排列。
  结论:
  孔径为200μm的3D打印气管经纳米二氧化硅修饰后具有良好的生物相容性和低免疫原性。
[硕士论文] 周明娟
通信与信息系统 兰州交通大学 2018(学位年度)
摘要:表面肌电信号(sEMG)发源于脊髓中的运动神经元,是一种常见的生物电信号,也是产生肌肉力的电信号根源,它可以通过表面电极的引导来获得,反映了神经肌肉的功能状态,蕴含了有关肌肉活动的各种信息,因此它的检测及分析对神经肌肉诊断、运动医学等方面都具有重要意义。本文旨在研究设计一整套具有良好抗噪声性能的表面肌电信号采集装置,并通过实验测试其可靠性和有效性。
  (1)对肌电信号的产生机理、数学模型等进行了阐述,为后续采集装置的研究和设计奠定了理论基础。
  (2)在了解表面肌电信号自身特征的基础上,充分考虑采集过程中可能面临的各种噪声干扰,针对以上问题,确定采集装置的设计方案。包括采集信号检测部分、前置信号放大部分、带通滤波部分、工频陷波部分、信号二级放大部分和显示终端。本论文所设计的装置采用低阻抗差分电极形式,从源头上降低了信号的损耗,抑制了共模干扰。对信号的放大采用分级放大方案,一方面降低了对芯片、元件的性能要求,节约成本,另一方面也有助于防止在信号被滤波前内含的直流分量被过分放大造成微弱的肌电信号被淹没,同时也便于放大增益的灵活调节。此外,采用10阶Sallen-Key带通滤波器,阻带衰减速度极快,能够对环境噪声以及其它干扰信号有很强的衰减能力。实验结果表明,所设计的采集装置,具有较好的抗干扰性能,采集效果显著。
  (3)设计表面肌电信号采集实验。通过物理运动、理疗仪刺激及直流电刺激三种方式进行表面肌电信号的采集,在时域分析的基础上,运用MATLAB对信号进行频域分析,并加以结果比对,以验证所设计装置的可靠性和有效性。
[硕士论文] 郭叔瑾
软件工程 兰州交通大学 2018(学位年度)
摘要:近年来,随着医院开始重视医疗信息化,以及国家对全民医保的重视和投入,来医院就诊的病人逐渐增加,产生的医疗数据越来越多。此外,由于医院购置了各种大型的高科技医疗设施,当广泛的将其投入使用时也会产生海量的医疗数据。针对海量的医疗数据,如何把数据中潜在的、有价值的信息挖掘出来,如何通过数据挖掘的方法了解某种疾病发生的危险性因素,提前预防或提前就诊来降低发病率已经成为一个问题。目前,国内外的研究者针对医疗数据挖掘的研究已经取得了一些进展,但是目前的研究主要集中在对随机森林、神经网络、支持向量机等传统分类算法的改进及使用上,虽然分类准确度较高,但是并不能发现一些影响疾病发生的特征。而关联分类算法可以挖掘出和某种疾病相关的特征,它是数据挖掘领域中主要的研究课题之一。
  专家系统对医学应用中提取可以提供结果解释的if-then规则很感兴趣。为了有效地从数据中挖掘知识,提出了各种规则归纳算法,它们可以结合分类方法,形成以规则为基础的分类算法。然而,大多数以规则为基础的分类算法不能直接处理数值型数据。而离散化数据预处理可以将数值型数据转变成分类格式。但是现有的离散化算法没有考虑到数据集中数值变量的分布,这可能会降低以规则为基础的分类器的性能。针对现有离散化算法不能保持原始数据的分布这一问题,本文提出了一种基于高斯混合模型的离散化算法(Discretization Algorithm based on Gaussian Mixture Mode,DAGMM),该算法通过考虑数值变量的分布以保留原始数据的最频繁模式。DAGMM算法的有效性是使用四个公开可用的医疗数据集进行验证的。根据实验结果,在产生的规则数和关联分类算法的分类准确度方面,DAGMM算法优于其它六个静态离散化方法。因此,在临床专家系统中运用DAGMM算法,可以提高以规则为基础的分类器的性能。
  由于许多学者利用关联分类技术来准确地帮助医师预测乳腺癌疾病,并且应用关联规则可以加强分类过程。所以接下来将DAGMM算法和常见的关联分类算法结合,用于对乳腺癌疾病的分类和预测。然而,大多数关联分类算法都受到规则评估过程中使用的估计方法以及属性级别使用的优先级技术的影响。在本文中,提出了一个基于统计调和平均值的特征加权关联分类算法(Feature Weight Association Classification algorithmbased on based on statistical harmonic mean,FWAC)。通过统计测量技术进行剪枝,生成更准确的关联规则,以提高关联分类器的准确度。将FWAC与五个著名的关联分类算法在UCI机器学习数据库中的两个乳腺癌数据集上进行比较。实验结果显示,在大多数情况下,FWAC在本案例研究中优于其他关联分类算法。此外,FWAC生成的规则更准确。本文的研究成果对于乳腺癌的预防和诊断具有很好的作用。
[硕士论文] 肖楠
测试计量技术及仪器 山东科技大学 2018(学位年度)
摘要:心脏病已经成为威胁人类健康的主要疾病之一,人工心脏移植作为一种治疗严重心脏病的重要手段,在医疗方面有重要的作用和地位,然而捐献心脏的人非常少,人工心脏的需求十分迫切,因此,本项研究具有重要的现实意义和学术价值。
  为减小人工心脏体积,简化内部工作机理,提高运行效率,提出了一种新型磁悬浮人工心脏结构。采用空间上分离的悬浮结构和旋转结构,既克服了转子旋转过程存在的摩擦问题,又解决了不同磁场之间的耦合问题。在确定参数的基础上,对内部永磁作用力、电磁悬浮力和电磁转矩进行深入分析,得到数学模型表达式,并采用Maxwell3D实体建模仿真,验证表达式的正确性。
  设计高可靠性的磁悬浮人工心脏控制系统。采用双闭环控制方式,内环调节磁悬浮转子的径向悬浮稳定性,外环调节磁悬浮转子的旋转转矩波动。将各功能电路模块化,将控制器S3C6410里移植BP神经网络算法代码,为实现神经网络自适应控制奠定硬件基础。
  采用2-3-1神经网络细胞结构,根据电磁悬浮控制样本数据,求得6个隐含层权值,3个输出层权值,3个隐含层阀值,1个输出层阈值,共13个神经网络初值参数。建立电磁悬浮仿真模型,分析闭环扰动下阶跃响应特性、权值变化情况,分析外部干扰力、横截面积、静态电流、功率放大器增益、传感器增益,多参数同变等情况下,BP神经网络对悬浮稳定性的影响规律。
  采用2-4-1神经网络细胞结构,根据电磁转矩控制样本数据,求得8个隐含层权值,4个输出层权值,4个隐含层阀值,1个输出层阈值,共17个神经网络初值参数。建立电磁转矩仿真模型,分析闭环扰动下转矩波动情况、权值变化情况,分析外部干扰转矩、尺寸大小、旋转速度、功率放大器增益、传感器增益,多参数同变等情况下,BP神经网络对转矩波动性的影响规律。
[硕士论文] 白宝丽
基础数学 兰州交通大学 2018(学位年度)
摘要:传染病流行于世界各地,即使现如今医学科学技术的提高可以很好地预防和控制一些传染病,但情况还不是那么尽人意,仍有部分传染病依然在暴行,所以传染病模型作为经典的数学模型,向来备受广大学者的青睐。影响传染病传播的因素有很多,地域、气候、年龄等的差异都可能引起其传播速度的不同。除此之外,便于分析常忽略的多种随机因素也不可避免地会影响其传播速度,比如温度、湿度、酸碱度、辐射性等。尤其对于维数越高的非线性动力系统,若忽略随机因素,其分析过程不严谨可能受到的影响越大,导致分析结果不利于处理实际问题。在实际中,系统会不可避免地受到内部或外部环境白噪声的影响,而随机激励耗散系统对自然规律的描述更接近实际情况。本文将主要应用随机激励耗散的Hamilton系统理论知识,对受随机激励扰动的高维传染病模型的动力学行为进行研究,并分别通过数值仿真模拟得出受随机激励扰动的传染病模型保持稳定和发生Hopf分岔需满足的条件。本论文的主要内容为:
  1.首先对传染病模型的研究现状和研究目的意义进行了简述,并综述了随机动力系统的研究现状与进展。然后详细阐述了中心流形定理,随机激励耗散的Hamilton系统理论的相关知识。
  2.研究了一个具有三维结构的随机SIR流行病模型的动力学行为,将系统受到的温度、湿度、酸碱度、辐射性等环境噪声的影响用高斯白噪声代替。然后对稳定的SIR流行病模型引入了随机项,建立了具有阶段结构的随机SIR流行病模型的非线性微分方程。应用随机中心流形定理和随机平均法相关定理进行降阶处理,扩散的Markov过程将系统的运动微分方程模型化为Ito方程,利用随机激励耗散的Hamilton理论分析所得系统的动力学行为。最后,选取参数作为分叉参数,对发生分岔的概率和位置进行验证。
  3.为研究一个四维的麻疹传染病模型的随机动力学行为,首先针对受随机因素影响的一个具有部分免疫和潜伏期的麻疹传染病模型引入了随机项,建立一个随机的具有部分免疫和潜伏期的麻疹传染病模型的非线性微分方程。然后,同样应用随机中心流形定理将原系统降维,比三维系统的降维更复杂一些,对其利用极坐标变换进行简化为二维随机微分方程,由随机平均法相关定理处理该二维方程得到相应的Ito随机微分方程。利用随机激励耗散的Hamilton理论分析所得系统的动力学行为。最后对发生分岔的概率和位置进行模拟验证。
[硕士论文] 宋奎
机械工程 扬州大学 2018(学位年度)
摘要:镁合金因具有密度低、高比强度、高比刚度等,成为非常重要的轻量化结构工程材料,在汽车、电子、航空航天等领域中具有广泛的发展潜力。近年来,镁锌合金由于具有良好的力学性能和生物相容性已成为可降解医用材料研究领域的热点。目前对生物医用镁合金的研究主要集中在大尺寸样品的显微组织和性能方面,而对于面向植入支架的生物医用镁合金微型管材的研究较少。由于管材在加工工程中会引起组织和性能的巨大变化,针对镁合金血管等植入支架的研究需要以镁合金微管为基础。因此,本文选取了Mg-xZn(x=3、4、5、6wt.%)合金棒材和薄壁微管为研究对象,对加工前后的组织和性能分析。通过金相分析(OM)、扫描电子显微镜(SEM)、XRD、室温拉伸、电化学分析和体外降解析氢实验研究它们的显微组织、力学性能和生物腐蚀性能规律,为生物医用镁合金植入材料的开发提供新思路。
  对于退火态Mg-xZn(x=3、4、5、6wt.%)合金棒材的体外降解发现:随着Zn含量的增多,析氢速度加快,这是由于随着第二相的数量增多,相界面上的电偶腐蚀降低了合金的耐腐蚀性能。电化学分析表明Zn元素的增加能使退火态合金的自腐蚀电位降低,自腐蚀电流密度提高。
  挤压态薄壁微管Mg-xZn(x=3、4、5、6wt.%)合金的微观组织和力学性能研究发现:在相同工艺下制备出的镁锌合金微管显微组织均已发生完全再结晶,并且晶粒尺寸随着锌含量的提高而降低。锌含量低于5wt.%时形成单相显微组织,而当锌含量达到6wt.%时出现了沿加工方法排列的第二相,具有单相显微组织的微管的力学性能随着锌含量的提高而上升。锌含量为5wt.%,拉伸强度、屈服强度、延伸率分别达到305Mpa,235Mpa,15.5%。而当锌含量提高到6wt.%时力学性能有所下降。
  薄壁微管Mg-xZn(x=3、4、5、6wt.%)合金体外降解实验结果表明:Zn元素能够提高合金的耐腐蚀性能。在Zn含量为3wt.%~5wt.%,随着Zn含量的增加,合金的腐蚀速率降低,自腐蚀电位提高,自腐蚀电流密度降低,耐腐蚀性较好。在Zn含量为6wt.%,合金的腐蚀速率显着提高,自腐蚀电位降低,自腐蚀电流密度增加,耐腐蚀性降低。这主要是因为合金中Zn含量的提高使得基体中固溶的Zn浓度上升,基体的自腐蚀电位上升,而当Zn含量进一步提高,加工后的微管中含有未完全溶解的第二相时腐蚀速度大大加快。
  研究结果表明,镁锌合金微管中具有单相显微组织的情况下,锌含量的提高对力学性能和耐蚀性均是有益的,而当显微组织中有未溶解的第二相出现时会形成带状组织,造成力学性能和耐腐蚀性能下降。
[硕士论文] 李秀奇
无机化学 兰州交通大学 2018(学位年度)
摘要:水凝胶由于其独特的物理和化学性能而被广泛应用于伤口敷料领域。然而,水凝胶的力学性能差以及易引起细菌感染等缺点限制了其在伤口敷料领域内的应用。因此,本文以聚氨酯/聚乙烯醇(PU/PVA)水凝胶为研究主体,通过添加一些功能性无机纳米材料来改善PU/PVA水凝胶的性能,以满足其作为伤口敷料的应用需求。
  一、将银纳米粒子通过化学还原法引入到PU/PVA水凝胶中,制备得到一系列不同银含量的PU/PVA/Ag复合水凝胶。采用红外光谱(FTIR)、X射线光电子能谱(XPS)以及扫描电子显微镜(SEM)分析了复合水凝胶的结构。同时,对复合水凝胶的力学性能、溶胀度、摩擦学性能、生物相容性以及抗菌性能等进行了表征分析。结果表明:PU/PVA/Ag复合水凝胶具有孔状结构,Ag纳米颗粒的引入对PU/PVA水凝胶的力学性能有所改善,同时还赋予其优异的抗菌性能。此外,PU/PVA/Ag水凝胶的生物相容性良好,摩擦性能和溶胀度适中,满足伤口敷料的基本要求。
  二、将抗菌药物依诺沙星插层的层状双氢氧化物(LDH-Eno)引入到PU/PVA水凝胶中,制备得到一系列不同LDH-Eno含量的PU/PVA/LDH-Eno纳米复合水凝胶。对复合水凝胶的力学性能、平衡水含量以及药物释放效果进行了表征。结果表明:LDH-Eno的引入对PU/PVA水凝胶的力学性能有所改善,还赋予PU/PVA水凝胶药物缓释的效果。虽然LDH-Eno的引入一定程度上降低了PU/PVA水凝胶的平衡水含量,但是仍然保持在80%以上,这说明该复合水凝胶仍然具有较好的保水性,可以给伤口提供一个潮湿的环境。总之,PU/PVA/LDH-Eno水凝胶具有优异的力学性能、较高的水含量以及具有缓释抗菌药物的功能。
  综上所述:PU/PVA/Ag水凝胶的力学性能和生物相容性良好,含水量较高,摩擦性能和溶胀度适中,抗菌性能优异;PU/PVA/LDH-Eno水凝胶的力学性能良好,水含量较高且具有缓释抗菌药物依诺沙星的效果。因此,PU/PVA/Ag水凝胶和PU/PVA/LDH-Eno水凝胶均可以作为伤口敷料的候选材料。
[硕士论文] 张欢
材料工程 北京化工大学 2018(学位年度)
摘要:近几年由于纳米技术的快速发展,肿瘤的靶向治疗成为研究热点,并且开发出很多基于药物载体的纳米药物运输系统。由于肿瘤部位存在EPR效应,这些载体可以在肿瘤部位富集,减小化疗药物的毒副作用。同时,具有主动靶向功能的配体分子(如:叶酸、半乳糖等)可连接到载体表面,使之可与肿瘤细胞表面的受体特异性结合,增大治疗效果。但是这些基于载体的运输系统往往制备过程复杂,导致批次之间质量差别较大,同时载体本身在体内具有潜在毒性。因此,基于两亲性小分子的无载体纳米药物运输系统得到了人们的广泛关注。
  本课题围绕一种两亲性小分子前药乳糖阿霉素,展开一系列临床前研究。第一部分是通过一系列反应合成并分离了乳糖阿霉素前药,HPLC结果显示分离纯度可达99%。稳定性研究表明,温度与湿度对其分子的稳定性影响较大;-4℃条件下可保存100天,-20℃条件下可保存150天以上。在30℃、150W的条件下悬膜自组装形成的乳糖阿霉素胶束粒径最小,为169.2nm。第二部分进行体外细胞实验,与DOX相比采用连接乳糖分子方式改性的乳糖阿霉素对huh7细胞的毒性要低一些,进入细胞的时间要晚,但其进入细胞中的量较大,作用时间较长。同时,抗体封闭实验表明,在过量半乳糖存在的情况下,细胞的存活率更大。第三部分为体内实验。急性毒性实验表明,乳糖阿霉素的半数致死量为200mg/Kg,且对肝脏具有慢性损伤。肝癌HMCC-97的药效试验表明,与阿霉素相比,乳糖阿霉素起到了明显降低毒性,并增大疗效的作用。
[博士论文] 刘学娟
化学工程与技术 北京化工大学 2018(学位年度)
摘要:健康是人类面对的重要课题之一,而生物医药的发展在其中起到了非常关键的作用。生物膜,可以看做细胞内部环境与外界环境进行物质交换与信号传导的“桥梁”,因此对于理解生物医药与细胞膜的相互作用是十分迫切的。在本篇工作中主要致力于生物膜的形变动力学过程及其与纳米粒子相互作用的研究。
  计算机模拟技术的迅速发展为研究生物体内复杂的过程提供了便捷、准确的分析方法,尤其是它可以轻松地实现追踪纳米尺度的生物动力学过程,这在一些实验中是很难完成的。本论文以采用耗散粒子动力学(DPD)方法,对纳米粒子与生物膜的相互作用及其一些常见的生物膜参与的细胞活动(例如膜融合、物质运输、膜管的不稳定性形变等),进行了系统的研究分析。本论文的主要创新性研究内容如下。
  1、膜曲率调控纳米粒子自组装。通过无水耗散粒子动力学模拟观察了纳米粒子在曲率膜表面的自组装。研究发现膜曲率会明显影响纳米粒子(包括蛋白质等生物大分子)与生物膜的相互作用。首先证明了柱状膜管的表面张力会影响纳米粒子在曲率膜表面的自组装结果。张力越小,纳米粒子的自组装结构会越来越有序。例如随着张力的减小纳米粒子出现了环形排列结构。纳米粒子与生物膜的作用力也可以强烈影响纳米粒子的自组装:增加作用力,可以促进纳米粒子排列成有序结构。然后又观察了纳米粒子的数密度、长径比和纳米粒子的曲率是如何影响它们的自组装的:调节数密度可以使纳米粒子在膜管表面排成环形结构;纳米粒子的长径比可以调节纳米粒子在膜管的转动方向,从而影响纳米粒子的自组装;纳米粒子的曲率与生物膜曲率的匹配程度也可以影响纳米粒子的自组装结构。笔者的发现对于理解曲率蛋白在膜表面的聚集和靶向释放药物的设计具有很重要的指导意义。
  2、融合蛋白产生的拉力催化膜融合。通过模拟计算发现,融合蛋白产生的拉力可以引发膜融合的发生,而膜张力调节后续融合过程。研究结果的主要结论为:拉力催化膜融合。首先融合蛋白产生的拉力引发两个融合膜的对接区域发生磷脂头基的拥挤,从而增加两个膜的磷脂头基与头基之间的排斥,或者头基和尾基间的直接接触,或者两种情况同时发生,因此可以扰乱对接区域内两个融合膜的稳定性。然后在对接区域内,后续主要通过膜张力的释放,导致最终的膜融合或者囊泡破裂。本工作提出了这样一个观点,即融合蛋白产生的拉力是蛋白质介导融合的普适特征,膜张力对于融合起到了很关键的作用。
  3、软受限空间内囊泡的相互作用和运输。本篇工作主要研究了在细胞内一些拥挤环境形成的软受限空间中,如何调控软粒子(囊泡)的运动。通过分析囊泡的受力,我们提出了一个软粒子在受限空间内移动的新机制——囊泡的运动可以通过软受限空间的形变来控制。研究证明,囊泡在软受限空间内存在一个特殊的运动路径——两个囊泡间由于有效的吸引作用而发生相向运动。
  4、通过理论分析与计算机模拟探索生物膜管的不稳定形变。采用理论分析与计算机模拟结合的方法,研究了膜管的不稳定性珠状转变的机制。首先,通过自由能计算证明了不同因素对于膜管珠状转变(柱形膜管转变成球形囊泡)的影响。然后通过DPD模拟研究检验了描述膜管不稳定性机制的物理模型,包括渗透压、面积差和自发曲率模型。最后结合自由能计算分析,发现不同模型中膜管形变的物理机制可以分为两类:有效的自发曲率与膜张力。也进一步证明了在不同的模型中,一个正的膜张力对于膜管的珠状转变是必不可少的,并指出了不同的模型间可以互相协作,引起膜管发生珠状转变。
[博士论文] 高新丽
化学工程与技术 北京化工大学 2018(学位年度)
摘要:近年来,环境污染(如雾霾)以及人类不良生活习惯等导致癌症的病发率越来越高。针对癌症的治疗,一种常见的治疗手段是药物治疗,其中发展最快的是利用药物载体实现药物的靶向运输与释放。具体地,封装药物的载体被送入人体,经过人体循环到达靶向细胞,进入细胞并释放药物,最终达到治疗效果,具有副作用少,对正常细胞伤害小等优点。高效的药物运输和释放依赖于药物载体的循环周期、水溶性、靶向性以及进入细胞的效率,因此药物载体的选择和设计是实现药物治疗的关键。近年来,大量的研究证明了球形纳米颗粒以及穿膜肽可以携带药物进入细胞内部,实现药物的有效运输,因而在实际治疗中具有极大的应用价值。但是,由于实验手段的限制,关于此类药物载体跨膜运输的微观机理仍不明确。分子模拟技术提供了一种理想的手段来研究这些微观机理和微观相互作用。但是目前在跨膜运输过程模拟研究中细胞膜及周围环境的影响通常被研究者们所忽略。因此,在本论文中,运用耗散粒子动力学模拟方法和全原子分子动力学模拟方法来研究纳米粒子及穿膜多肽的跨膜运输过程,并且具体地探究了细胞骨架、膜两侧渗透压、跨膜电势、细胞膜复杂组成以及膜周围的离子浓度等因素对跨膜运输的影响。本论文的主要内容如下:
  1、纳米粒子尺寸对其内吞动力学的影响。耗散粒子动力学模拟研究发现在纳米粒子(直径达到37.5nm)的内在化过程中存在两种包裹方式:膜弯曲能调控的包裹方式和磷脂扩散控制的包裹方式。并且随包裹方式不同,纳米粒子的尺寸对其内在化速率的影响恰好相反。具体地,当亲水的纳米粒子与磷脂头部吸引力较弱时,膜的弯曲控制了纳米粒子的内吞,较大的纳米粒子更容易内吞包裹。然而,当亲水的纳米粒子与磷脂头部吸引力较强时,磷脂的扩散显得尤为重要,此时更有利于小尺寸纳米粒子的包裹。另外,对于磷脂扩散控制的包裹方式,表面带有疏水配体的亲水纳米粒子被膜快速包裹时会严重破坏膜的完整性,最终可能导致膜孔的形成。
  2、红细胞膜下方的细胞骨架对于纳米粒子内在化的影响。耗散粒子动力学模拟研究表明当骨架网格的尺寸相对较小并且细胞骨架的张力较大时,会强烈的抑制纳米粒子的内在化,其抑制方式取决于纳米粒子的包裹方式。在磷脂扩散控制的包裹方式下(即纳米粒子与磷脂头部的作用力较强时),纳米粒子虽然被膜完全包裹,但最终包裹的囊泡被骨架反推到膜外侧。在膜弯曲能控制的包裹方式下(即纳米粒子与磷脂头部的作用较弱时),骨架对纳米粒子内在化的抑制体现为纳米粒子最终不能被完全包裹。
  3、渗透压引起的成泡膜上纳米粒子的内在化及BAR蛋白质的吸附。耗散粒子动力学模拟研究表明细胞膜两侧的渗透压能够引起细胞膜成泡,进而促进纳米粒子由内而外的单向跨膜运输速率和效率,并且更有利于曲率蛋白BAR的聚集吸附。具体地,当细胞膜两侧存在渗透压时,膜会发生成泡变形,且膜张力增大。基于此,对于纳米粒子的内在化过程,本文系统地研究了在渗透压引起的弯曲膜上单个和多个纳米粒子的内在化过程:单个亲水的纳米粒子在弯曲膜上由内而外的包裹速率比由外而内的包裹速率大,且粒子尺寸越大,纳米粒子与膜的相互作用越弱,这种差别越明显;单个疏水纳米粒子在弯曲膜上由内而外的渗透速率也较快,但是差别并不明显;当存在多个亲水纳米粒子时,边界附近的粒子发生渗透现象,其他区域的粒子则发生内吞现象。另外,对于曲率蛋白BAR的吸附,研究结果表明:单个BAR在弯曲膜上以“侧躺”到“卧趴”的方式粘附在细胞膜表面;多个曲率较大的蛋白质将会共同来调节细胞膜的局部曲率;多个曲率较小的蛋白质与膜的曲率相匹配,故可以聚集并在膜上形成一些有序结构。
  4、跨膜电势对于细胞穿透肽跨膜的影响。采用全原子分子动力学模拟方法,首次基于双膜模型和单膜模型研究了细胞穿透肽在跨膜电势存在时的跨膜动力学。研究结果表明跨膜电势降低了多肽渗透的能垒,从而促进穿膜肽的渗透;反过来,多肽本身带有的正电荷也能够增强局部跨膜电势。首先,在双模模型中的模拟结果表明:跨膜电势超过一定临界值,细胞膜会自发成孔;当外加跨膜电势不能使细胞膜成孔时,加入穿透肽会增加局部跨膜电势,最终发生膜成孔以及穿透肽的渗透。在单膜模型中,跨膜电势通过直接添加电场实现。模拟发现电场越大,多肽跨膜需要克服的能垒越小。结合模拟数据,根据成核理论推算出的正常生物跨膜电势下多肽跨膜的时间与实验数据较吻合。
  5、TAT多肽与混合膜的相互作用及水相中离子的检测。采用全原子分子动力学模拟方法研究了HIV-1病毒TAT多肽与磷脂膜的相互作用,特别考察了除跨膜电势外其它不同因素的影响,包括膜的组成、体系离子浓度、多肽的吸附量等。模拟结果表明:除了跨膜电势以外,膜中电负性磷脂以及多肽的吸附量均有利于多肽与膜的粘附;体系中大量离子的吸附或者膜中的胆固醇均阻碍多肽与膜的粘附,从而阻碍了多肽的跨膜。首先,基于双膜模型,模拟结果表明:对于不带电的DPPC膜,多肽在一定电势下实现跨膜渗透;对于含负电磷脂的POPC/POPG混合膜,负电磷脂能够增强膜与多肽的粘附。但是在混合膜体系中,由于多肽和抗衡离子的吸附,多肽没有进行跨膜渗透,而是导致膜的弯曲。其次,基于单膜模型,模拟结果表明:当体系中没有过余离子时,多肽对负电磷脂的粘附大大增强;在无离子体系中,吸附的多肽越多,跨膜电势越大,粘附作用越强;细胞膜上的胆固醇能够稳定细胞膜,吸附的多肽或较低电场均不能引起的细胞膜弯曲和变形。此外,还研究了荧光法对水中铋离子的检测。基于材料中羧酸根和羟基对Bi3+的结合,CAU-1-(OH)2能够选择性地检测水系环境中的Bi3+。
[博士论文] 白雪
分析化学 山东大学 2018(学位年度)
摘要:随着科技的不断进步,包括计算机科技和显微技术的不断发展,人们发现了至少有一维尺寸在1-100nm之间的材料—纳米材料。在这个尺度范围内,材料会表现出与常规尺寸材料不同的特性,如可调节的电子和光学效应、优异的机械性能等。这些性质使得纳米材料在日常生活和科技研究中得到广泛应用,包括在工业生产、生活用品、电子产品、纳米医学等领域。尤其在纳米医学领域,纳米材料具有潜在的应用价值。纳米材料是纳米医学的关键部分。目前,纳米材料的种类很多,如脂质体,不同的聚合物纳米结构,蛋白结构,核糖核酸纳米颗粒,碳材料,以及无机纳米材料如介孔二氧化硅(MSNP),超顺磁氧化铁纳米材料(SPIONs),量子点(QDs),金纳米颗粒(AuNPs)等。这些纳米材料由于具有不同的性质可以应用于医药领域的不同方面,包括造影剂,药物载体,以及光热治疗等。
  纳米颗粒的广泛应用为生物医学应用提供了更安全和更有效的解决方法。当这些纳米颗粒以不同的方式与人体相互作用时,它们有益和/或有害的影响最终会在细胞和亚细胞水平产生效应。研究表明纳米颗粒可以调节细胞的命运,诱导或阻止突变,启动细胞的通讯,并调节细胞功能。其中,进入细胞或在细胞外作用是纳米材料生物医药作用的两大主要部位。并且,随后产生的生物效应也是纳米-生物界面相互作用研究的重点。影响纳米材料的细胞摄入及其他生物效应的主要因素包括生物微环境,及纳米材料自身的性质(形状,尺寸,表面化学及核材料)。目前的研究大多是将表面修饰、形状和尺寸作为影响生物效应的主要因素,然而,在相同表面化学、尺寸和形状的情况下,核成分是否会对细胞识别和细胞命运产生影响还是未知。并且,当诸多因素同时存在时,哪种性质起到主要作用同样也是亟需解决的问题。
  因此本论文第一部分旨通过功能化纳米颗粒来探究纳米材料核的性质对细胞识别及命运的影响。研究中采用金(Au)、铂(Pt)和钯(Pd)三种贵重金属纳米颗粒作为不同的核成分,利用组合化学的方法设计合成了包含Au、Pt和Pd三种核材料,6nm和26nm两种尺寸,6种小分子修饰的包含36种纳米颗粒的纳米颗粒库。研究不同性质(核材料,尺寸,表面化学)对细胞识别和细胞命运的影响。通过对相同表面修饰的不同核材料的纳米颗粒物理化学性质进行研究,发现纳米颗粒具有相似的尺寸,溶液行为,带电性,吸附蛋白量,这为研究纳米材料核材料的影响提供了基础。通过研究纳米颗粒的细胞摄入情况发现,相同表面修饰的PdNPs和AuNPs的细胞摄入量要高于PtNPs,并且小粒径的纳米颗粒具有更明显的差异,可能是由于小粒径的纳米颗粒比表面积大的原因。实验进一步研究了导致不同核成分摄入差异的原因,发现相同表面修饰的PtNPs比AuNPs和PdNPs更亲水,这可能是导致PtNPs细胞摄入少的原因。这些结果显示,人类细胞不仅可以通过表面来区分外来粒子,而且还可以通过其核材料的物理特性来区分外来粒子。由于纳米颗粒进入或粘附于细胞会导致氧化应激的产生,因此实验接下来研究了相同表面修饰的不同核材料对细胞氧化应激的影响。研究发现AuNPs诱导较高水平的细胞氧化应激,而PtNPs和PdNPs则诱导较低水平的细胞氧化应激。此外,实验中还发现对于AuNPs和PdNPs,细胞氧化应激与细胞摄入具有一定的线性相关性。这种线性关系也说明细胞氧化应激与细胞摄入量具有直接关系。基于此,可以认为由于PtNPs能够避免被细胞内化,所以诱导细胞产生的氧化应激的水平低。另一方面,虽然细胞摄入PdNPs的量比细胞摄入AuNPs的量高,但是与AuNPs相比较,PdNPs在细胞内诱导较低水平的氧化应激。这说明,细胞内吞不是高水平氧化应激的必要条件。为了解释其中的机理,比较了AuNPs和PdNPs对H2O2的催化还原能力。研究发现PdNPs对H2O2的催化还原能力要强于AuNPs。由于AuNPs和PdNPs都会被细胞大量摄入,这种还原能力的不同可能会对细胞的抗氧化能力产生影响,并显著影响细胞的内稳态。最终,核成分的不同性质会影响细胞的命运,即AuNPs表现出更高的细胞毒性。
  本研究通过系统地改变了纳米颗粒的核材料、尺寸和表面化学组成的纳米颗粒库,研究揭示了纳米颗粒核成分对纳米颗粒的生物活性的影响并初步探索了其机制。虽然作用机理可能涉及纳米核材料与微环境的复杂相互作用,以及小分子的高渗透,但该研究首次发现了纳米颗粒核成分生物活性的交叉空间传导。本研究将有助于设计应用于纳米医学的多功能纳米医药材料。
  本论文的第二部分研究使用功能化纳米颗粒揭示PM2.5的致毒机制。由于城市空气污染是21世纪人类面临的最大的环境问题之一,空气污染成为导致人类死亡的一个重要的原因。在中国,颗粒物污染是一个严重的环境问题,影响着空气质量、区域和全球气候,以及人类的健康。长期暴露于空气污染也与疾病有关,如呼吸道感染,中风,慢性阻塞性肺疾病,心脏病,和癌症。因此,确定空气中PM2.5中关键的有毒成分并了解相关机制对于揭示PM2.5毒理具有重要意义。由于城市的工业发展水平不同,不同城市的PM2.5的污染动态和污染物分布也不同。此外,PM2.5的成分也随着时间和季节的变化而变化。因此,模拟PM2.5并阐明这些有害颗粒物的毒性机制是一个难题。随着纳米技术的不断进步,由于功能化纳米颗粒的尺寸,形貌及表面化学的可调控性,可被用于解决多种难题。因此,本研究采用还原论原理,建立了系统的细颗粒物库来研究PM2.5的致毒机制。通过合成多样性小分子修饰的金纳米颗粒库(FUPs),吸附不同污染物来模拟PM2.5,并探讨PM2.5颗粒在不同细胞系中的生物效应。比较真实PM2.5的效应,借此来评价其毒性机制。研究合成了63种FUPs,通过比较研究其形貌及大小发现,FUPs及PM2.5尺寸相当,并且都是由小颗粒聚集而成。这是使用FUPs模型探究PM2.5致毒机制的前提条件。实验还发现FUPs及PM2.5在水中和培养基中具有相似的溶液行为,如水合粒径和带电性,这为用模型探讨PM2.5致毒机理提供了基础。实验中FUPs选择性负载PM2.5中主要的有毒污染物(As(Ⅲ)、Pb2+、Cr(Ⅵ)和BaP),以此来探究PM2.5致毒机制。相似的物理化学性质可能会产生相似的生物效应,因此研究了FUPs及其负载污染物后的细胞毒性,发现FUPs单独处理细胞毒性较低,而负载污染物后导致了严重的细胞毒性,并与PM2.5相当。为了探讨FUPs负载污染物后导致细胞毒性的原因,研究了63种PM2.5模型颗粒物在细胞中诱导氧化应激的能力。研究发现,FUPs导致细胞氧化应激的能力随着负载污染物种类的增加而增加,并且不同污染物具有细胞依赖性,其中As(Ⅲ)和Cr(Ⅵ)对人肺支气管上皮细胞(16HBE)具有明显的毒性,而Pb2+对人胚肾细胞(HEK293)的细胞活力具有显著影响。同时,研究还发现污染物之间会有协同或加和作用。这也表明因PM2.5组成中含有更多的成分,其造成的毒性更复杂。针对PM2.5和模型FUPs颗粒诱导细胞凋亡的研究也发现细胞凋亡具有细胞和污染的依赖性,与细胞氧化应激相似,As(Ⅲ)和Cr(Ⅵ)会诱导16HBE细胞较高水平的凋亡,而HEK293细胞对Pb2+则更敏感。同样,污染物在诱导细胞凋亡中也会产生协同或加和相互作用。本研究通过对中国3个城市的PM2.5颗粒和63个PM2.5模型(FUPs库)的研究,揭示了复杂的PM2.5颗粒与细胞毒性存在四个方面的关系:1)PM2.5中含有的有毒污染物成分是主要的毒性诱导物,而颗粒载体仅起次要作用;2)每个吸附的污染物主要影响其自身的靶器官;3)污染物可通过协同作用或加和作用引起毒性增强;4)污染物所导致的氧化应激以及通过氧化应激诱导的细胞凋亡可能是PM2.5的致毒机制。本研究结果表明,还原论原理与模型粒子库的实用方法相结合,是更好地揭示PM2.5诱导健康效应的实际途径。并为PM2.5机制的进一步探讨提供了解决方案。
[硕士论文] 袁艺
药学 北京化工大学 2018(学位年度)
摘要:癌症目前仍然是威胁人类健康的一大疾病,人们致力于寻求各种方法解决癌症治疗的难题。其中聚合物纳米载体的生物相容性好,体内循环的时间长,能够靶向富集到肿瘤组织,越来越成为实现肿瘤靶向治疗的良好的载体。
  利用肿瘤微环境的特征设计药物输送系统被认为是实现癌症靶向治疗和改善化疗效果的关键。该特征涉及很多方面,其中来自活性氧物质(ROS)(如H2O2)的氧化应激越来越受到关注。在这项工作中,设计了一种抗肿瘤药物递送的新型ROS响应性纳米载体,以聚天冬氨酸接枝响应性侧链苯硼酸丝氨酸(BSer)作可溶性和生物相容性大分子骨架,以阿霉素(Dox)作为模型药物。通过改变聚琥珀酰亚胺(PSI)开环水解中的投料比实现BSer取代度的变化。用核磁、马尔文激光粒度仪、红外分光光度计和电子显微镜检测胶束的物理化学性质随ROS刺激发生的变化。通过对比在不同pH条件下添加不同浓度的H2O2时阿霉素的累积释放率的差异检测纳米胶束的响应效果。MTT测定法、流式细胞术和共聚焦激光扫描显微术(CLSM)等结果表明,载体有较好的细胞选择性,相比于正常细胞(L929),药物对癌细胞(A549)的作用效果更加明显。最后,利用4T1细胞建造小鼠乳腺癌模型,通过比较游离药物和载体抑瘤率、肿瘤体积、器官分布、切片染色等指标,进一步证实了载药胶束的体内抗肿瘤效果。
  一系列实验结果说明该活性氧响应性的纳米载体有较好的肿瘤靶向作用,为肿瘤靶向治疗开拓了新思路,后续可以包裹不同的药物或micro RNA等基因片段,应用前景广泛。
[硕士论文] 马文强
生物物理学 内蒙古大学 2018(学位年度)
摘要:越来越多的证据表明长非编码RNAs(long noncoding RNAs,lncRNAs)在人类的许多疾病中扮演着重要的角色。但是利用传统的实验方法去寻找与疾病相关的lncRNAs耗时又耗力。近十几年来,许多研究人员开展生物信息学的研究,通过计算模型非常有效地实现了lncRNAs潜在功能的鉴定以及与疾病关联的识别。
  本文提取了lncRNAs序列的k-mer信息和GC频率、lncRNAs二级结构的茎环个数以及lncRNAs序列的几何柔性,并结合与癌症相关的miRNAs与lncRNAs的关系、lncRNAs中repeat elements的频数等特征信息,利用支持向量机算法,对与癌症相关的lncRNAs进行了预测。研究发现融合lncRNAs序列的k-mer信息、lncRNAs的几何柔性信息以及癌症相关的miRNAs与lncRNAs的关系后预测效果更佳。在Jackknife检验下,预测总精度达到82.36%,且独立测试预测总精度也能达到77.59%。结果表明lncRNAs的k-mer、几何柔性等结构特性和癌症相关的miRNAs与lncRNAs的关系等调控特性有助于与癌症相关的lncRNAs的预测。
[硕士论文] 陈博友
食品科学与工程 北京化工大学 2018(学位年度)
摘要:石墨烯自2004年被发现后便成为了新兴的热门材料。其衍生物氧化石墨烯继承了它单一片层、二维尺度与细胞大小接近、比表面积大、吸附能力强以及成本较低的特点。在此基础上,由于氧化石墨烯表面带有含氧官能团,在溶液中有更好的分散性,更易于生物领域的应用。目前,氧化石墨烯在药物传递、肿瘤成像、光热疗法及生物传感器方面都取得了卓越的成果。纳米材料想要在生物体中应用,好的生物相容性是必要的条件。本文以红细胞为主要研究对象,从氧化石墨烯对红细胞的溶血率、脆性、形态、膜表面蛋白功能的角度,以实验及分析动力学模拟由宏观到微观,从建立假说到模拟证明假说探究了氧化石墨烯对红细胞造成的影响。本文中,实验一共分为以下4各部分:
  1.氧化石墨烯的红细胞相容性研究。通过红细胞溶血试验及红细胞脆性实验,我们发现片径不同的两种氧化石墨烯在100μg/mL浓度以下,均未使红细胞显著溶血(溶血率在5%以下)。浓度20μg/mL以上的氧化石墨烯在与红细胞孵育后团聚明显,红细胞的溶血率降低。另一方面,通过红细胞脆性实验我们发现,氧化石墨烯使红细胞脆性增加,承受渗透压变化的能力减弱。
  2.氧化石墨烯对红细胞形态影口向研究。红细胞形态是维持红细胞功能的重要属性。我们发现氧化石墨烯不会造成红细胞形态的改变,但也不能保护红细胞免受形态诱变剂的作用。
  3.氧化石墨烯对红细胞乙酰胆碱酯酶功能影响研究。红细胞乙酰胆碱酯酶是红细胞膜上的重要功能性蛋白。实验发现,游离态的氧化石墨烯会使底物更稳定,但在与红细胞结合后,氧化石墨烯贴附在细胞表面使红细胞乙酰胆碱酯酶活性增加,底物分解增加。用BSA分散石墨烯对红细胞乙酰胆碱酯酶活性没有显著提高的作用。推测氧化石墨烯可能通过影响底物硫代乙酰胆碱的局域浓度或分解后产生的羧酸的离去速度,造成了底物分解速率变快。
  4.分子动力学模拟研究氧化石墨烯对乙酰胆碱酯酶影响机理。我们通过分子动力学模拟发现,氧化石墨烯贴附在乙酰胆碱酯酶表面,但不与蛋白的活性位点结合。通过氢键及蛋白质稳定性的分析发现:氧化石墨烯不会和乙酰胆碱酯酶活性位点的氨基酸形成氢键,并且对蛋白的稳定性没有显著地影响;含氧量20%的氧化石墨烯会使乙酰胆碱酯酶的溶剂可及表面积增加。
[博士论文] KIBONA ISACK EPHRAIM
应用数学 华中师范大学 2018(学位年度)
摘要:In the most interactive and open world than ever of this generation, both HIV and zika virus (ZIKV) infections are found to be a threat not only to adults but even more serious to newborns.In this thesis we have modelled HIV and zika virus (ZIKV) spread each at a time.That is, this thesis has at least two mathematical models. Recent researches have found that HIV and ZIKV spread are sharing one mode of transmission, that is sexual transmission.On the other hand the mode of transmission is quite different, in this case ZIKV spread has same mode of transmission with malaria, mosquito transmission.Accordingly, these modes of transmissions have been considered appropriately.
  We have modelled HIV spread for the sake of mathematical application to control HIV spread, one of a specific reasons is to support UNAIDS goal to end AIDS by 2030. Botswana from Africa has been demonstrated as a case study in this thesis.UNAIDS goal is linked to the basic reproduction number (R0).In the analysis of the model, no backward bifurcation has been found, so when R0<1 the number of new HIV infections decreases.Hence, HIV spread is demonstrated as controllable under some conditions, Botswana has been simulated as an example.Records for PLHIV in Botswana have R0≤0.5051 which suggests her potential to achieve UNAIDS goal.By 2020, 92% of PLHIV are expected to be under ART.Interestingly, in Botswana new HIV infections are mostly due to people who are not under ART.The value of R0 =0.6000 has been demonstrated as a threshold value below which UNAIDS goal can be reached.By 2030 not only that at least 90% of PLHIV are expected to be under ART but also both new HIV infections and AIDS related deaths are expected to decrease above 90% since their highest in 2010.These expectations are based on the simulation of the records of PLHIV for the past four years.And therefore, we are assuming that the Botswana government keeps up or makes it better on HIV control.
  Since February 2016 ZIKV spread and its associated disease became one of a major world concern kind of epidemic.Since then, researches are continuously being conducted.In this thesis, we have formulated basically two mathematical models of ZIKV spread.One model is just the refinement of the other.ZIKV records have been scarce, at least some records were obtained in Brazil by the time so the saved for some simulation.That have helped at least to get a grasp of the study.The ZIKV spread model basically has a disease free equilibrium with no backward bifurcation. This has been found to be a strong point to control the epidemic, that is when R0<1 disease dies out from the community.Otherwise when R0>1 the epidemic grows.In addition, unlike AIDS, individual infected with ZIKV may recover.Basing on some researches, recovered individual are resistant to reinfection.By ZIKV spread model we have simulated how this help to protect the spread of the epidemic and also explains why countries ever infected by ZIKV are not prone to zika virus disease.In chapter 4, ZIKV spread model has been refined in the sense of having a more reliable model to explain and control the epidemic.The epidemic is still controllable in this case, though no specific country has been simulated.Some random records were selected in order to simulate some of the phenomenon in the model.Yet, when R0<1 the disease free equilibrium is stable and no backward bifurcation analysed.The epidemic is catastrophic when R0>1 and the endemic equilibrium is simulated to be stable.
[硕士论文] 杨柳清
微生物与生化药学 南京师范大学 2018(学位年度)
摘要:环糊精(CDs)分子略呈锥形,上宽下窄、两端开口、中空圆筒状,空腔内部为疏水性,外部为亲水性,由于其独特的筒状结构和内疏水外亲水的性质,环糊精具有主客体分子包合作用,可以包合特定的分子。环糊精无毒无害,其包合物可以增强稳定性、增大溶解度、减小不良反应。因此,环糊精可作为一种合适的药物载体,广泛应用于医药领域。由于环糊精在水中溶解度及包合能力,环糊精的修饰及改性已经成为当前一大热门。羧甲基-β-环糊精(CM-β-CD)是β-环糊精的衍生物,在pH<4溶液中的溶解度低,在pH>4溶液中溶解度极高,其羧基解离,结构疏松,自流动性好,故在人体肠道环境中溶解度高,可以用于药物延长释放的剂型中,溶血性更低。
  细胞穿膜肽(CPPs)是一类能够携带大分子的物质进入到细胞的短肽,具有较好的穿膜转运能力。如今许多生物大分子对治疗诸多疾病有重要作用,但由于首过效应、细胞屏障作用等障碍,大分子药物很难透过细胞膜进入细胞内,这限制了有治疗价值的生物大分子在医药领域的应用,细胞穿膜肽的发现及应用在极大地程度上解决了这一难题。细胞穿膜肽可作为载药材料在体内外入胞转运,具有其他生物大分子转运无法比拟优势:运载效率高、毒性较小、运载种类多、应用的剂型广范等。已有实验表明,影响细胞穿膜能力的关键因素是胍基,而八聚精氨酸(R8)中富含胍基,因此穿膜转运能力较强。
  R8-CM-β-CD(八聚精氨酸-羧甲基-β-环糊精)是本实验室研发的新型入胞转运载药材料,由CM-β-CD(羧甲基-β-环糊精)与R8(八聚精氨酸)经化学反应后合成,经过之前的实验证明,R8-CM-β-CD包合药物能力强,溶解性好,平均分子量大小适中。
  目的:
  R8-CM-β-CD的体外毒性还未评价。本实验通过R8-CM-β-CD与已有的CM-β-CD和β-CD做对比,比较评价其毒性作用,探讨其作为载药材料的可能入胞机制,并研究这一新型材料对P-gp药泵的抑制作用。
  结果:
  1.R8-CM-β-CD对兔红细胞的溶血作用,对细胞膜的破环程度,类似于CM-β-CD,显著低于β-CD。
  2.R8-CM-β-CD对caco-2的细胞毒性有浓度依赖性,其毒性与CM-β-CD不相上下,明显低于β-CD。
  3.R8-CM-β-CD的入胞机制可能与网格蛋白介导的胞吞、小窝蛋白介导的胞吞以及巨胞饮有关。
  4.R8-CM-β-CD对P-gp药泵具有一定的抑制作用,类似于维拉帕米,促进药物的吸收。
  5.R8-CM-β-CD可包合胰岛素,并非物理混合或化学连接,是将胰岛素包合进环糊精的空洞中。
  结论:
  本实验显示R8-CM-β-CD具有低毒性与低溶血性,对血红细胞的溶血作用较低,这为R8-CM-β-CD作为药物载体的安全性提供有用的信息。在入胞机制的研究中我们对R8-CM-β-CD的入胞机制有了初步的了解,其入胞机制是在ATP的参与下,由网格蛋白介导的内吞作用入胞及以巨胞饮的入胞方式。在对P-gP抑制的实验中我们发现R8-CM-β-CD可以抑制P-gp的外排。本实验也证明R8-CM-β-CD可包合大分子药物,包合后的大分子药物不仅增强了吸收能力,也增加了其稳定性。
[硕士论文] 杜枭航
外科学(泌尿外科) 山东大学 2018(学位年度)
摘要:干细胞(Stem Cell,SC)是生物体内各种成熟细胞的始祖细胞。近年来,干细胞越来越多地应用于类器官的研究。所谓类器官研究是指,利用合理设计的诱导方案,在3D环境中,将某种类型的干细胞向某个器官方向诱导,从而获得与人体某脏器的结构甚至是功能相似的类器官组织。类器官研究已经应用于药物毒性检测、遗传病研究等领域,但该研究的最终目的应该是用于人体病变脏器的替换。
  肾脏在高等生物体内主要起清除多余水分和有毒物质的作用,以调节生物体的内环境稳态。近年来,终末期肾病(End Stage Renal Disease,ESRD)的发病率逐年提高,而血液透析和肾移植作为目前主要的医学手段,各自存在一定的缺陷。如果能够制备具有功能的肾脏类器官,将其应用于临床,则很有希望解决该问题。
  在各种干细胞中,胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)具有最高的多能性,虽然目前的研究水平可以从人类胚胎或生殖腺中获得ESC,但该做法存在严重的伦理性问题,且缺乏多样性,临床应用前景不佳。作为其替代方案,有研究者将Oct4,Sox2,Klf4,c-Myc四个因子用基因载体导入人成纤维细胞内,获得了同样具有高度多能性的人类诱导多能干细胞(human Induced Pluripotent Stem Cell,hIPSC),而后者目前已经大量应用于肾脏类器官的相关研究。
  目前肾脏类器官的制备方案并无统一标准,在总结多个肾脏类器官制备方案的基础上,通过不断摸索和改进,设计了一套完整的肾脏类器官制备方案,最终获得肾脏类器官。
  研究目的:
  在体外利用hIPSC构建肾脏类器官。
  研究方法:
  首先由前文所述方法获得hIPSC,种植于培养瓶内进行2D培养,在培养获得一定细胞密度后,先后加入CHIR99021、FGF9因子对其进行为期6天的2D平面诱导;随后将细胞团转入Transwell小室内进行为期12天的3D立体诱导,最终获得肾脏类器官。在第1/3/6/11/18天于光镜下拍摄细胞状态图片,在上述时间点收集细胞内的蛋白,用于不同分化阶段标记物的检测,并将最终获得的肾脏类器官制作为石蜡切片,进行HE染色和免疫组化鉴定。
  研究结果:
  跟踪拍摄的光镜图片显示,2D平面培养下,加入生长因子后的hIPSC集落形成明显减少,其开始分散生长;在后续的3D立体培养中,类肾器官内部开始分化出管状结构。对第18天收获的肾脏类器官进行石蜡切片-HE染色,同样证明了此时肾脏类器官中有大量管状结构出现。进一步对管状结构进行的ECAD/PAX2/GATA3三种标记物的免疫组化鉴定发现,管状结构高度表达PAX2,低度表达ECAD,部分表达GATA3。对第1/3/6天收集的蛋白进行的数个标记物检测提示,随着诱导方案的进行,hIPSC的干细胞标记物表达量下降,而肾脏祖细胞(nephronic progenitor cell,NPC)标记物则呈上升趋势;对第1/3/6/11/18天蛋白进行的检测在证实了这一趋势的基础上,进一步发现随着诱导的进行,如PAX2、ECAD等肾小管和集合管的标记物也逐步开始表达。
  研究结论:
  利用设计的诱导方案,获得了含有大量管状结构的肾脏类器官,并推测该管状结构很可能是初级肾小管和初级集合管。
[硕士论文] 汤凤娜
控制科学与工程 北京化工大学 2018(学位年度)
摘要:糖尿病严重威胁患者身体健康的同时还给患者造成巨大的经济负担。血糖控制是1型糖尿病患者每天必须面对的挑战。人工胰脏,尤其是同时引入胰岛素及胰高血糖素的双激素人工胰脏,被认为是最有希望实现血糖自动控制的方法。目前已提出的血糖闭环控制算法仅考虑算法控制效果,忽略了降低控制过程经济成本及提高算法计算效率的重要性。本文算法设计中,创新性的结合了经济模型预测控制、粒子群优化及事件触发控制,实现了控制性能、经济成本及计算效率的兼顾。
  首先,设计基于粒子群优化的经济模型预测控制(PSO-EMPC)算法,结合基于EMPC经济代价函数设计思想设计的切换规则,实现血糖的双激素控制。与切换IMC-PID及切换MPC进行仿真对比,切换PSO-EMPC取得了控制性能及经济性能的双重提高。与切换IMC-PID相比,激素消耗总价减少了59.69%;与切换MPC相比,激素消耗总价减少了46.28%。
  其次,融合PSO-EMPC与事件触发控制,形成事件触发型经济模型预测控制(ET-EMPC),设计触发条件控制算法计算效率。仿真结果表明,改进后算法兼顾控制性能及经济性能的同时大幅度提高了计算效率,较改进前提升51.14%。
  此外,对设计的两算法分别进行了多因素鲁棒性测试,包括饮食变化、激素敏感性变化、个体差异性。针对不同病人,根据病人预测模型有关参数设计适合该病人的算法可调参数以增强算法自适应能力。仿真结果表明本文设计的两算法均具有良好的鲁棒性。
[硕士论文] 叶慧
材料工程 山东大学 2018(学位年度)
摘要:凝胶体系内部含有大量的溶剂分子,其具有三维交联结构能保证凝胶在溶剂中能够吸收大量溶剂分子进行溶胀但却不溶解,也可失溶剂发生塌缩。弱聚电解质水凝胶能够根据外界pH值的变化迅速做出响应,主要作用机理是这类水凝胶中含有酸性基团羧基(-COOH),在周围溶液中的pH值发生改变时,这些基团会迅速进行电离或者重新结合体系内的氢离子,造成内部大分子链之间的排斥或吸引,最终表现为凝胶的体积变化。
  药物在生物体内的传递,其根本目的是为了获得较低毒性且较高疗效的药物作用效果,即药物能尽可能地集中在生物体的靶部位,定量且能在一定时间内进行药物释放。其可以在外界环境发生微小改变时,做出更加迅速且灵敏的响应。与此同时,由于弱聚电解质水凝胶独特的生物相容性、透氧性和柔软舒适性等优点,可将弱聚电解质水凝胶用作药物释放的载体。
  随着计算机技术的快速发展,对凝胶溶胀释药过程开展计算机模拟,可明显减少药物研发过程中的实验研究步骤、减少研发的成本及缩短药物研发周期。此外,在释药进程中,基于模拟所得的结果,还可定量分析部分生物体内潜在的现象,从而可将分析结果反馈于药物的释放过程,阐明潜在的药物释放机制。因此,有必要对弱聚电解质水凝胶的溶胀释药过程构建数学模型并开展相关的数值模拟工作,进而来研究影响凝胶溶胀及药物释放的规律,揭示凝胶溶胀释放的机理。
  本文在三相模型的基础之上,构建起完整的弱聚电解质水凝胶溶胀释药模型,采用数学建模与有限元相结合的手段,对弱聚电解质水凝胶在酸盐溶液中的溶胀及释药情况进行了详细模拟。研究当药物在凝胶基体内均匀分布时,聚合物及溶剂等多个相关材料参数对凝胶溶胀及释药的影响规律;针对药物在凝胶内不均匀分布的情况,探究了不同的药物分布模式对药物释放的具体影响,并综合比较了药物在载药基体内均匀分布及不均匀分布(正弦分布和余弦分布)模式对凝胶释药的影响;此外,还对弱聚电解质水凝胶的药物释放机理进行了探究,促进了水凝胶在生物医药领域的发展。
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