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我国免疫学者发现自身免疫疾病相关的调控B淋巴细胞活化和分化的新机制
日期:2018-11-28 09:17:42稿件来源:国家自然科学基金委员会
      

       在国家自然科学基金项目(项目编号:81730043、81621002、31530020)等资助下,清华大学生命学院和免疫学研究所刘万里课题组同北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授合作研究,首次报道人类膜联免疫球蛋白IgG1重链胞内区存在增加系统性红斑狼疮(SLE)易感性的单核苷酸多态性位点(SNP),并揭示该SNP参与调控B细胞命运决定的新机制,为研究系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的致病机制和精准诊疗提供新的潜在靶点和理论支持。研究成果以“An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B-cell activation and differentiation”(自身免疫病相关IgG1变异体调控B细胞活化及分化)为题,于2018年10月4日在Science(《科学》)上发表,论文链接:http://science.sciencemag.org/content/362/6415/700.long。

  SLE是最常见的自身免疫疾病之一,其发病机制至今尚不清楚,导致治疗手段有限且无法根治。刘万里团队和栗占国团队共同发现人类膜联免疫球蛋白IgG1重链基因IGHG1上的SNP(rs117518546)在SLE患者中显著增加,该SNP导致人类膜联免疫球蛋白IgG1第396位甘氨酸突变为精氨酸(IgG1-G396R)。进一步的临床指标相关性分析表明,携带该SNP的SLE患者产生更多更广泛的IgG1型的自身抗体,发生炎症反应的风险增加,疾病活动指数也更高,揭示该SNP为新的SLE易感基因位点。刘万里团队通过分析千人基因组测序数据,还发现该SNP主要在东亚人群中的携带频率(minor allele frequency,MAF)较高,而在欧美人群中极少,这提示该SNP是以汉族为代表的东亚人群特有的SLE易感基因位点,可能是我国SLE患者与其他人群患者的临床表现和治疗反应存在差异的因素之一。

  该项研究从疾病易感基因位点的临床遗传学研究出发,开展大样本多中心临床相关性分析,再到基于基因修饰小鼠的动物模型研究,和基于新型成像技术和常规生化分析的受体活化信号通路解析,最后到基于分子动力学模拟的蛋白互作面的三维结构研究。这一系列的研究结果加深了对SLE易感基因位点功能及致病机理的认识,为SLE研究提供了全新的研究靶点,也为复杂疾病相关易感基因位点的研究提供了创新性的研究模式。


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