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黄芩苷对铜绿假单胞菌生物被膜体内和体外作用及机制
成果信息
立项支持
  • 公布年份:
    2017
  • 中图分类:
    R378.991
  • 关键词:
  • 成果简介:
    研究背景及意义:铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,P.a)是院内感染主要致病菌之一。通常定植到免疫力低下的患者和机械通气患者并致其死亡。其所致的多种感染和其形成生物被膜(biofim BF)及产生毒力因子有关,相关基因都受到群体感应系统(Quorum sensing,QS)的调节。该项目细菌体外研究及动物模型研究探讨黄芩苷对BF的抑制形成和破坏作用,及与其它多种抗生素的体外协同杀菌作用;检测黄芩苷对相关毒性因子和QS分子和相关基因表达的抑制作用,观察黄芩苷对大鼠体内P.a生物被膜形成的影响,并分析相关免疫分子的变化和干预效果。从而在分子水平和基因水平上,探讨黄芩苷对P.a生物被膜感染的作用机制。 研究目的和意义:该研究用黄芩苷干预体外及体内P.a的BF模型;然后检测藻酸盐含量及相关基因表达、毒性因子及AHL分子测定和QS相关基因的表达、BF的LCSM变化;应用黄芩苷干预P.a大鼠肺部感染模型,检测体内干预效果和炎症类型变化及机制。为充分利用中国丰富、充足的中草药资源,为研发能切实应用于临床的新型抗BF药物奠定基础。该课题在上述理论支持和课题组前期工作基础上,具有潜在的经济价值和深远的社会意义。 论点:黄芩苷抑制P.a生物被膜合成;对已经形成的生物被膜具有破坏作用。与其它抗生素对生物被膜内菌显示出协同杀菌作用。论据:建立P.a生物膜体外静止模型,测定了黄芩苷对P.a的生长曲线及MIC,用普通光镜、激光共聚焦显微镜和扫描电镜观察受试菌株生物膜形成过程中的形态学变化证实黄芩苷可以抑制p.a生物被膜形成。利用扫描电镜、共聚焦显微镜、荧光染色法等多种方法证实黄芩苷能抑制和破坏静止模型中形成p.a生物膜,效果与阿奇霉素相当。黄芩苷联合与其它抗生素如美罗培南、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦等对生物被膜内菌显示出协同杀菌作用,与阿奇霉素联合上述药物效果相当。 论点:黄芩苷抑制相关毒性因子和QS分子和相关基因表达。论据:检测黄芩苷对铜绿假单胞菌动力学的影响,结果显示黄芩苷课抑制P.a的swimming泳动、Swarming运动,与阿奇霉素抑制水平相当。对p.a生物被膜主要成分藻酸盐及其相关基因algu,algd的测定培养后提取细菌总RNA,经逆转录得到cDNA,用于荧光定量PCR.结果。结果显示黄芩苷可以有效抑制藻酸盐的形成,抑制藻酸盐相关基因algu,algd的表达。测定黄芩苷对P.a的毒力因子的抑制作用,结果提示阿奇霉素组和黄芩苷组LPS、绿脓菌素﹑外毒素A﹑鼠李糖脂、弹性蛋白酶和蛋白水解酶的活性低于空白对照组。HPLC-MS测定铜绿假单胞菌信号分子:精密称取C4-HSL及3-Oxo-C12-HSL用甲醇溶解并稀释至刻度,配制储备液,制作标准曲线。对样本直接进行LC-MS,选择有碎片离子m/z102的分子离子峰,并对相应的保留时间处的色谱峰进行MS/MS全扫描,根据其对照品进行鉴定,定量检测。结果显示黄芩苷显著抑制p.a的AHI分子合成。 论点:黄芩苷腹腔注射进行干预的p.a生物被膜体内形成发展。论据:建立大鼠慢性P.a的BF腹腔感染模型,经SEM、LCSM观察结果显示黄芩苷腹腔注射BF明显减少,BF内细菌的活菌技术明显减少,和阿奇霉素作用效果相当。局部感染炎症组织病理明显减轻,血清炎症介质(IFN-γ、IL-1a及IL-4、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、MIP-2等)均有不同程度的减轻。 创新:该系列研究报道黄芩苷能抑制铜绿假单胞菌生物膜形成,并对已形成的生物膜具有破坏作用,能和常用的抗菌素如美罗培南、头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦等起到协同杀菌作用;为利用丰富的中草药资源开发新型抗生物膜药物和研发新型高分子抗菌、抗生物膜医用材料奠定了基础,具有重要的经济价值和社会效益。此外,该研究经体内外实验结果,在基因水平和分子水平证明黄芩苷抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成、抑制QS效果基因的表达及信号分子的合成,抑制其毒力因子的产生,揭示了黄芩苷潜在的临床应用价值和科研价值。
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